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Desenvolvimento de novos antibióticos contra cepas super-resitentes de staphylococcus aureus: identificação e caracterização de inibidores da enzima Diadenilato ciclase

Processo: 15/21583-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de agosto de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
Pesquisador responsável:Marcos Vicente de Albuquerque Salles Navarro
Beneficiário:Marcos Vicente de Albuquerque Salles Navarro
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Pesq. associados:Artur Torres Cordeiro
Assunto(s):Cristalografia de raios X 

Resumo

Recentemente, uma molécula baseada em nucleotídeos, a adenosina dimérica cíclica (c-di-AMP), foi identificada em várias bactérias patogênicas, ganhando rapidamente o status de um sinalizador central no controle de diversos processos bacterianos essenciais, tais como transporte iônico e vigilância a danos no DNA. Em Staphylococcus aureus, verificou-se que c-di-AMP é essencial para homeostase da parede celular e resistência aos estresses ambientais. De forma similar às mais estudadas vias de sinalização mediadas por c-di-GMP, a biossíntese de c-di-AMP envolve as atividades enzimáticas antagônicas de ciclases e fosfodiesterases específicas das famílias de domínios DAC (diadenilato ciclase) e DHH/DHHA1, respectivamente. Embora a estrutura de uma proteína verificadora da intergridade de DNA (DisA), que possui um domínio ativo DAC, já tenha sido determinada, pouco é conhecido a respeito da ativação dessas enzimas e até mesmo do mecanismo catalítico desse domínio. Nosso grupo recentemente determinou a estrutura da única diadenilato ciclase de S. aureaus (Sa_DacA) e revelou seu mecanismo catalítico. O presente projeto extende o conhecimento acumulado no grupo e visa a implementação de ensaios enzimáticos adequados para processos automatizados de identificação de inibidores específicos de DAC de S. aureaus em diferentes bibliotecas de compostos. Os compostos bioativos encontrados nessa triagens em larga escala serão caracterizados com respeito a mecanismos de inibição e potencia inibitória. Preve-se ainda a determinação estrutural de complexos enzima-inibidor para compreensão dos determinantes de reconhecimento molecular. Ensaios in vivo serão implementados para avaliação das atividades bactericidas ou bacteriostáticas dos inibidores identificados em cepas super-resitentes de S. aureaus. Os resultados gerados nesse projeto podem servir de base para estudos futuros e desenvolvimento de novos antibióticos, que em combinação com os tratamentos atualmente disponíveis pode levar ao controle das infecções até mesmo das formas mais resistentes de S. aureus. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SASTRE, DIEGO E.; PULSCHEN, ANDRE A.; BASSO, LUIS G. M.; PARIENTE, JHONATHAN S. BENITES; MARQUES NETTO, CATERINA G. C.; MACHINANDIARENA, FEDERICO; ALBANESI, DANIELA; NAVARRO, MARCOS V. A. S.; DE MENDOZA, DIEGO; GUEIROS-FILHO, FREDERICO J. The phosphatidic acid pathway enzyme PlsX plays both catalytic and channeling roles in bacterial phospholipid synthesis. Journal of Biological Chemistry, v. 295, n. 7, p. 2148-2159, FEB 14 2020. Citações Web of Science: 1.
SASTRE, DIEGO E.; BASSO, LUIS G. M.; TRASTOY, BEATRIZ; CIFUENTE, JAVIER O.; CONTRERAS, XABIER; GUEIROS-FILHO, FREDERICO; DE MENDOZA, DIEGO; NAVARRO, MARCOS V. A. S.; GUERIN, MARCELO E. Membrane fluidity adjusts the insertion of the transacylase PlsX to regulate phospholipid biosynthesis in Gram-positive bacteria. Journal of Biological Chemistry, v. 295, n. 7, p. 2136-2147, FEB 14 2020. Citações Web of Science: 2.

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