Participacao da via de sinalizacao intracelular fosfatidilinositol-3-quinase (pi3k)/proteina quinase b (akt) no efeito antinociceptivo periferico dos opioides.

• Processo: 05/01660-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2005
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2008
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Sérgio Henrique Ferreira
• Beneficiário: Thiago Mattar Cunha
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Prostaglandinas Fosfatidilinositol 3-quinases Morfina Óxido nítrico Analgésicos opioides
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Hipernocicepcao | Morfina | Opioides | Oxido Nitrico | Pi3K | Prostaglandinas | Farmacologia da Inflamação e da Dor

Resumo

O controle farmacológico da dor inflamatória baseia-se em duas estratégias principais: a) uso de fármacos que previnem a sensibilização dos nociceptores (inibidores de COX, simpatolíticos, bloqueadores de citocinas), ou seja, inibem a liberação ou a ação de substâncias que sensibilizam os nociceptores; b) fármacos que revertem a sensibilização dos nociceptores já instalada, como dipirona alguns AINES (diclofenaco ou keterolaco) e principalmente os opióides. Em relação aos efeitos analgésicos periféricos dos opióides demonstrou-se que morfina causa antinocicepção dependente da ativação da via óxido nítrico (NO)/GMPcíclico. No entanto, os mecanismos intracelulares envolvidos na ativação desta via ainda não estão estabelecidos. A via de sinalização intracelular dependente da fosfatidilinositol 3-kinase (PI3k)/proteína kinase B (também denominada AKT) vem ganhando atenção ultimamente, sendo que a isoforma PI3K é ativada por receptores acoplados a proteína G. Foi demonstrado que alguns efeitos dos agonistas opióides dependem da ativação desta via, como por exemplo a analgesia induzida pela administração central de morfina, bem como uma parte da desensibilização dos receptores opióides que acontece frente a seus agonistas. Além disto, dados recentes demonstram que a ativação da via PI3K/AKT é importante para a ativação da oxido nítrico sintase endotelial com conseqüente produção de NO pelas células endoteliais frente a vários estímulos. Em conjunto, estes dados nos levaram a hipotetizar que o efeito antinociceptivo periférico dos opióides depende da ativação da via PI3K/AKT levando a uma conseqüente ativação da via NO/GMPc. Esta hipótese será testada avaliando-se os efeitos antinociceptivos periféricos dos opióides em animais deficientes para a PI3K e em animais tratados com drogas seletivas para a enzima PI3K ou para a AKT. Os efeitos dos agonistas opióides sobre a produção de NO em células do gânglio da raiz dorsal também serão avaliados.