Análise dos mecanismos moleculares de patogênese da Síndrome de Marfan em modelos animais

• Processo: 05/03726-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2006
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2011
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Lygia da Veiga Pereira
• Beneficiário: Bruno Lazzari de Lima
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Expressão gênica Haploinsuficiência Síndrome de Marfan
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Expressao Genica | Fibrilina 1 | Haploinsuficiencia | Modelo Animal | Sindrome De Marfan | Genética Molecular

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF; OMIM 154700) é uma doença de tecido conjuntivo, que leva a grandes alterações esqueléticas, cardiovasculares e oculares (Pyeritz e cols, 1993). Trata-se de uma doença de caráter autossômico dominante, que acomete cerca de 1 em 10.000 indivíduos (Gray e cols, 1994). Mutações no gene FBN1 (OMIM 134797), que codifica a proteína fibrilina-1, foram relacionadas à SMF, fazendo com que essa doença fosse classificada no grupo das fibrilinopatias (Dietz e cols, 1991 / Kainulainen e cols, 1991). Mais de 500 mutações já foram identificadas no gene FBN1 em pacientes com SMF e, com exceção de um pequeno grupo de mutações recorrentes, a grande maioria das mutações é única, sendo encontradas em famílias isoladas. Alguns estudos sugerem que os monômeros de fibrilina-1 mutados poderiam estar exercendo um efeito dominante negativo sobre os monômeros normais, em pacientes heterozigotos (Dietz e cols, 1993). Uma segunda hipótese sugere que um mecanismo de haploinsuficiência possa estar associado com a doença. Em estudos realizados com modelos animais, assim como em pacientes com SMF, o nível de expressão da proteína normal mostrou estar relacionado com a gravidade do quadro clínico da doença (Judge e cols, 2004; Huchinson e cols, 2003). Esse projeto pretende caracterizar os mecanismos de patogênese relacionados com a presença do fenótipo de SMF em três modelos animais, em duas linhagens diferentes 129/Sv e C57Bl/J6, a partir de um estudo quantitativo de expressão do gene Fbn1. Dessa forma poderemos analisar a questão da contribuição do background genético do indivíduo na determinação da gravidade do quadro clínico na SMF, assim como propormos uma estratégia de terapia celular. (AU)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

LIMA, Bruno Lazzari de. Caracterização da variabilidade fenotípica em um modelo animal para Síndrome de Marfan. 2011. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB) São Paulo.