Estudo de compostos intercalantes ao DNA com atividade antimalárica utilizando metodologias ab-initio

• Processo: 10/19550-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2011
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Física - Física Atômica e Molecular
• Pesquisador responsável: Mauricio Domingues Coutinho Neto
• Beneficiário: Tancredo Augusto de Carvalho Fontineles
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Assunto(s): DNA Moléculas bioativas Malária Antimaláricos Teoria do funcional da densidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: compostos intercalantes | Criptolepina | Dft | Dna | interações de dispersão | Mm | Qm | Simulação computacional ab-initio

Resumo

O estudo teórico da interação entre biomoléculas que interagem com o DNA vêm crescendo muito nos últimos anos. Entender o mecanismo de atuação dessas biomoléculas no processo de intercalação com o DNA é de fundamental importância no desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de doenças de origem genética e parasitária. Dentre essas doenças, a malária é uma das mais relevantes no mundo todo e é causada por um plasmódio. A resistência do plasmódio P. falciparum, causador da forma mais grave da doença, aos fármacos antimaláricos têm se tornado um problema crescente e a procura por medicamentos mais eficientes é urgente. Muitos desses fármacos interagem com o DNA por um processo de intercalação mediado por interações de dispersão que contribuem significativamente para a estabilidade do complexo intercalador-DNA. Com esta ideia, propomos investigar teoricamente as interações que ocorrem entre um fármaco antimalárico, a criptolepina, quando intercalada entre pares de bases do DNA por meio de métodos de primeiros princípios, baseados na Teoria do Funcional de Densidade (TFD). Os efeitos de dispersão serão incluídos via a abordagem DCACP e o papel do solvente e do esqueleto do DNA serão tratados via uma abordagem QM/MM. A criptolepina apresenta uma potente atividade in vitro contra o parasita da malária além de ter sido o primeiro de uma classe de agentes intercalantes a ter uma preferência de intercalação por sítios citosina-guanina (CG) do DNA por um modo de intercalação paralela não alternada. Isso sugere que esse novo processo de intercalação deve levar ao desenvolvimento novos fármacos contra a malária e o estudo teórico proposto neste trabalho pode auxiliar no delineamento de trabalhos experimentais.