Avaliação pré-clinica de uma estratégia terapêutica para a sepse experimental murina baseada na terapia gênica com vetores não virais e expressão do gene do sFlt-1

• Processo: 12/10752-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2014
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Erich Vinicius de Paula
• Beneficiário: Vanessa Boury Faiotto
• Instituição Sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Fatores de crescimento do endotélio vascular Terapia genética Sepse Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: sepse | terapia genica | Vegf | Hematologia

Resumo

A sepse é um dos grandes desafios da prática médica, com mortalidade até 70% em casos graves. Nas últimas décadas, grandes esforços foram empreendidos em tratamentos alvo-específico, com foco nas citocinas pró-inflamatórias e na ativação da coagulação como alvos terapêuticos principais. Infelizmente os resultados positivos em modelos animais não se traduziram em mudanças significativas no tratamento da sepse. Em contraste, pouca atenção foi dada a um evento crítico da fisiopatologia da sepse, que consiste na quebra da barreira endotelial (BE). Proteínas envolvidas na angiogênese tais como VEGF e seus receptores, são fundamentais para o controle da integridade da BE, já que a formação do sistema circulatório (incorporação de células endoteliais a tubos vasculares primitivos) depende do controle dinâmico de sua integridade na vida embrionária. Estudos recentes mostraram que este programa embrionário de quebra da BE, mediado pelo VEGF e seu antagonista natural sFlt-1 está associado à quebra da BE nas sepse. No entanto, estes mecanismos ainda não estão sendo explorados como alvo terapêutico. Pretendemos avaliar em modelos pré-clínicos de sepse uma nova estratégia terapêutica para a sepse, baseada na terapia gênica com vetores não-virais, e na expressão de um inibidor natural do VEGF. Utilizaremos o cDNA da forma solúvel do receptor VEGFR1 (sFlt-1), um antagonista natural do VEGF, que em estudos recentes utilizando formulação protéica demonstrou potencial de minimizar os efeitos indesejáveis do VEGF na sepse experimental (estudos de demonstração de mecanismo). A avaliação de eficácia consistirá na confirmação da expressão do transgene, avaliação do impacto da terapia gênica sobre a BE (método Azul de Evans), e pela avaliação de mortalidade e lesão tecidual.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

FAIOTTO, Vanessa Boury. Avaliação da factibilidade da terapia gênica com vetores não virais na sepse experimental murina. 2014. Dissertação de Mestrado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas Campinas, SP.