Transplante autólogo de células-tronco modificadas com o gene do colágeno VII sob o controle do promotor Scavanger para tratamento de epidermólise bolhosa distrófica

• Processo: 12/09627-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Sang Won Han
• Beneficiário: Priscila Keiko Matsumoto Martin
• Instituição Sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/21686-5 - Transplante autólogo de células-tronco para expressão de colágeno VII utilizando o promotor scavenger e o sistema sleeping Beauty, BE.EP.DR
• Assunto(s): Epidermólise bolhosa Células-tronco Terapia genética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células-tronco | colageno VII | epidermolise bolhosa | promotor scavenger | Sleeping Beauty | terapia genica | Terapia Genica e Celular

Resumo

A epidermólise bolhosa distrófica recessiva (EBDR) é uma doenças causada pela ausência do colágeno tipo VII, na qual a pele dos pacientes apresenta uma série de bolhas induzidas por traumas, além de feridas e processos inflamatórios espalhados por todo o corpo, tanto internamente como externamente. Outros problemas secundários são frequentes nos pacientes portadores de EBDR: contratura nas juntas, deformidades nas mãos e pés, desnutrição, retardo no crescimento, graves problemas dentários e o surgimento de carcinoma espinocelular em estágios mais avançados da doença. Como os pacientes EBDR sofrem exclusivamente da deficiência do colágeno VII, a solução lógica seria fornecer esta proteína continuamente na pele/epitélio durante toda a vida deles; mas como esta solução pode se tornar realidade? Um grande entrave para a terapia gênica da EBDR é que a alteração genética está disseminada por todas as células do paciente. Corrigir todas as células da pele além de ser inviável, implicaria na necessidade de uma expressão de colágeno sistêmica. Entretanto, a produção da proteína de colágeno VII circulante poderia causar uma série de efeitos inflamatórios em diversos órgãos, devido à ativação de plaquetas e fibronectina. Assim, é desejável que a expressão de colágeno VII seja específica para a pele e de maneira controlada, como ocorre naturalmente em nosso corpo. A nossa proposta é utilizar as células-tronco da medula óssea modificadas para expressar o gene COL7A1 sob o controle de promotores de macrófagos em associação com a terapia in situ utilizando fibroblastos modificados com o gene COL7A1 através promotores constitutivos na pele. Assim, espera-se que a expressão de colágeno VII ocorra especificamente na pele e nos epitélios, que sofrem de inflamação crônica devido à formação de bolhas e atraem macrófagos a este local, durante toda a vida do animal e quando inflamação estiver ativa. Para que este trabalho seja mais fácil de levar para fase clínica no futuro, os vetores serão desenhados na base de vetores de plasmídeo com Sleeping Beauty. Embora haja vários trabalhos mostrando o transplante de medula óssea para tratamento de diversas doenças, a nossa proposta de modificar estas células para expressar um gene terapêutico numa condição e local específico é inédita, e que poderá ser traduzida para outras patologias.