Estudo sistemático da ejeção de zinco da proteína NCp7 HIV-1 por complexos de ouro(I).

• Processo: 13/20334-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2014
• Data de Término da vigência: 28 de abril de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
• Pesquisador responsável: Pedro Paulo Corbi
• Beneficiário: Camilla Abbehausen
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Química bioinorgânica Dedos de zinco HIV-1 Inibição
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: complexos de ouro(I) | Hiv-1 | Inibição | NCp7 | zinc fingers | Química Bioinorgânica

Resumo

A introdução da terapia antirretroviral de alta eficiência ("highly active anti-retroviral therapy", HAART) na metade dos anos 1990, conhecida popularmente como coquetel, mudou radicalmente a condição de morbidade e mortalidade dos pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Porém, a HAART não erradica a doença, se caracterizando como uma terapia de longo prazo, causadora de diversos efeitos colaterais e geradora de espécies virais mutantes resistentes. Isso torna a busca por novos antirretrovirais extremamente necessária para o prosseguimento das terapias. Embora a HAART melhore o bem-estar do paciente, ela não invalida a busca pela erradicação da doença. Uma proteína do nucleocapsídeo do vírus, NCp7, a qual exerce diversas funções durante o seu ciclo de vida e que ainda possui uma natureza mutacionalmente não permissiva, é um alvo potencial para o desenvolvimento racional de fármacos antirretrovirais. Essa proteína possui dois domínios de dedos de zinco (zinc fingers, ZF). A maior parte do desenvolvimento se baseia em moléculas eletrofílicas que causam a ejeção do zinco destes domínios, fazendo com que a proteína perca a sua estrutura e por consequência sua função. Diversos metais demonstraram ejetar zinco dos domínios de ZF. Compostos de ouro (I), usados na clínica médica para tratamento da artrite reumatoide como aurotiomalato de sódio, aurotioglicose e auranofina, apresentaram atividade antirretroviral in vitro. Diversos compostos fosfinoouro(I) inibiram a atividade da transcriptase reversa in vitro. A auranofina teve uma atividade inibitória in vivo da replicação viral e também dos reservatórios, não sendo observado o aumento da carga viral após a interrupção da terapia. Em nosso grupo de pesquisas compostos piridinotrifenilfosfinoaurato ejetaram rapidamente o zinco destes domínios, mantendo o ligante fosfina coordenado por longo tempo. Neste projeto de pesquisa serão abordadas a síntese de novos complexos de ouro(I) variando os seus ligantes de modo sistemático. Essa variação será avaliadas na interação com ZF da NCp7. Aspectos como especificidade, cinética de ejeção do zinco, cinética de substituição dos ligantes, permeação da membrana e interações não covalentes serão estudados.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ABBEHAUSEN, CAMILLA; FERRAZ DE PAIVA, RAPHAEL ENOQUE; BJORNSON, RAGNAR; GOMES, SAULO QUINTANA; DU, ZHIFENG; CORBI, PEDRO PAULO; LIMA, FREDERICO ALVES; FARRELL, NICHOLAS. X-ray Absorption Spectroscopy Combined with Time-Dependent Density Functional Theory Elucidates Differential Substitution Pathways of Au(I) and Au(III) with Zinc Fingers. Inorganic Chemistry, v. 57, n. 1, p. 218-230, JAN 1 2018. (13/20334-0)