Avaliação dos genes da via de biossíntese do triptofano no patógeno oportunista C. neoformans quanto à sua aplicabilidade como alvo de drogas antifúngicas

• Processo: 14/07258-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2014
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Renata Castiglioni Pascon
• Beneficiário: Kevin Felipe Cruz Martho
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/51298-4 - Avaliacao dos genes da via de biossintese do triptofano no patogeno oportunista cryptococcus neoformans quanto a sua aplicabilidade como alvo de drogas antifungicas., AP.R
• Assunto(s): Triptofano Antifúngicos Biossíntese Cryptococcus neoformans
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antifungicos | C | neoformans | Triptofano | Vias de biossíntese | Micologia Médica

Resumo

As micoses causadas por fungos oportunistas, como a Candida albicans, Aspergillus fumigatus e o Cryptococcus neoformans são cada vez mais ameaçadoras para a saúde pública, considerando o grande aumento na população imunocomprometida mundial, principalmente aqueles relacionados a casos de transplantes de órgãos, quimioterapia anti-tumoral e imunossupressão causada por HIV. Especificamente em pacientes com AIDS o tratamento é prolongado e implica na administração de antifúngicos para o resto da vida do paciente, o que leva ao surgimento de cepas resistentes com alta freqüência. Além disso, os antifúngicos apresentam toxicidade seletiva, uma vez que a célula fúngica é mais parecida com a célula animal do que a célula procariótica, diminuindo assim a disponibilidade de alvos úteis para o desenvolvimento de novas drogas antifúngicas. Por esta razão, faz-se necessário um esforço constante da comunidade científica no sentido de ampliar a prospecção e validação de alvos, bem como a identificação de inibidores mais específicos, o que pode refletir em terapias mais diligentes. Anteriormente, Pascon et al. (2004) demonstraram que a via de biossíntese da metionina é um alvo significante para o desenvolvimento de novas drogas antifúngicas, uma vez que mutações em genes desta via afetam diversos fatores de virulência. Os aminoácidos aromáticos são essenciais ao crescimento de qualquer organismo, mas são sintetizados de novo somente pelos microrganismos, plantas, e parasitas apicomplexos, sendo a sua síntese ausente em animais superiores. O triptofano, ao contrário da tirosina e da fenilalanina, possui somente uma única rota de síntese. Esta via biossintética nunca foi estudada em C. neoformans. O objetivo deste trabalho é validar o uso dos quatro genes envolvidos na síntese do triptofano como alvo de novos antifúngicos. Serão avaliados vários aspectos da biologia desta levedura nas linhagens mutantes e nas reconstituídas, dentre os quais, a interação patógeno-hospedeiro usando o sistema de infecção em células de macrófagos. Ainda, serão testados quatro inibidores que atuam em pontos diferentes da via de biossíntese do triptofano. Espera-se que a validação de alvos e o teste de novos inibidores tragam uma contribuição significativa para o desenvolvimento de novos antifúngicos. (AU)