Identificação e desenvolvimento de novas moléculas contra Mycobacterium tuberculosis baseado na inibição de proteínas do metabolismo de enxofre utilizando a metodologia baseada em fragmentos

• Processo: 14/20921-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Andrea Balan Fernandes
• Beneficiário: Andreia Navarro Cerone
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Cristalografia de proteínas Mycobacterium tuberculosis Desenvolvimento de fármacos Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cristalografia de Proteínas | desenvolvimento fármacos | M | metodologia baseada em fragmentos | transportadores ABC | tuberculosis | via assimilação enxofre | Cristalografia de Proteínas

Resumo

Mycobacterium tuberculosis é a bactéria causadora da tuberculose, doença que causa 2 milhões de mortes ao ano e infecta cerca de 1/3 da população mundial. O tratamento de pacientes com tuberculose é demorado e baseado em um coquetel de drogas que têm levado ao desenvolvimento de linhagens multiresistentes. Este projeto tem como objetivo identificar novas drogas que possam ser usadas para a inibição do microrganismo de forma mais eficiente e rápida. Para isso focamos em proteínas do metabolismo de enxofre, uma via metabólica fundamental para a bactéria, cuja importância para infecção e patogênese tem sido demonstrada funcionalmente, e na metodologia de desenvolvimento de drogas baseada em fragmentos, considerada a forma mais direta e moderna de identificar novas moléculas de interesse médico e farmacêutico. Os alvos principais deste trabalho são duas proteínas: SubI - ligadora de sulfato e a PAPS redutase - CysH. Estas proteínas foram intencionalmente escolhidas por localizarem-se em regiões distintas da célula: o periplasma e o citoplasma, respectivamente, por apresentarem formas de interação com seus ligantes/substratos diferenciadas e por desempenharem funções em etapas diferentes da via. As proteínas serão expressas e purificadas para testes de interação com diferentes drogas, ensaios de validação e uma vez identificada uma ou mais moléculas de interesse, suas estruturas serão resolvidas na presença das mesmas para o desenvolvimento das drogas baseada em fragmentos. Para o entendimento completo da via de captação e assimilação de sulfato também serão caracterizadas as proteínas CysT, CysW, CysA1, CysA2, CysD, CysN, NirA, CysK1, CysK2 e CysM. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MEZA, A. N.; CAMBUI, C. C. N.; MORENO, A. C. R.; FESSEL, M. R.; BALAN, A.. Mycobacterium tuberculosis CysA2 is a dual sulfurtransferase with activity against thiosulfate and 3-mercaptopyruvate and interacts with mammalian cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, NOV 14 2019. (14/20921-6, 15/14514-1, 16/03196-1, 18/20162-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

CERONE, Andreia Navarro. Caracterização da via de captura/assimilação de sulfato em Mycobacterium tuberculosis: estratégias para o desenvolvimento de inibidores e potenciais alvos para vacina e diagnóstico. 2019. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.