Regulação por NF-kappaB e BAG2 na Morte Neuronal Induzida pelo Beta-amilóide

• Processo: 15/14985-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Pesquisador responsável: Daniel Carneiro Carrettiero
• Beneficiário: Fernando Enrique Santiago
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer NF-kappa B Neurociências
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | Bag2 | Beta-amyloid | differentiation | Nf-kappaB | Sh-Sy5Y | Neurociência

Resumo

O beta-amiloide encontrado nas placas senis extracelulares presentes na doença de Alzheimer é o produto da clivagem proteolítica da sua proteína precursora (APP). Não se sabe muito sobre o papel do beta-amiloide no cérebro saudável. A função do beta-amiloide é necessária para o desenvolvimento e manutenção de tecidos no sistema nervoso central e periférico, para a formação do cone de crescimento, para crescimento do axônio, a diferenciação neuronal, e para a transmissão sináptica.Beta-amiloide tem tanto um efeito neurotóxico quanto neurotrófico, dependendo do contexto de diferenciação celular, qual é definido por mecanismos de sinalização celular muito mal caraterizados. A neurotoxicidade de Abeta1-42, uma variante do beta-amiloide com 42 amino-ácidos, é dependente da diferenciação: enquanto o Abeta1-42 é neurotóxico para neurônios diferenciados, é neurotrófico para precursores neuronais. Os responsáveis por essa dualidade de função pouco compreendidos.Nosso laboratório identificou um gene, BAG2, que regula mudança entre os efeitos tróficos e tóxicos do beta-amiloide. A super-expressão de BAG2 em células SH-SY5Y não diferenciadas, que expressam baixos níveis de BAG2, foi capaz de induzir uma resposta tóxica, ao invés de trófico, em condições de tratamento com Abeta1-42, sugerindo que BAG2 pode ser responsável pela atividade patológica de beta-amiloide na doença de Alzheimer. Fundamentalmente, no entanto, não se sabe se a expressão BAG2 em células SH-SY5Y diferenciadas é necessária para o efeito tóxico de Abeta1-42. Nossa pesquisa mostrou que a expressão de BAG2 é reprimida por NF-kappaB. No entanto, ainda não foram identificados os genes específicos de NF-kappaB que regulam o BAG2.Além disso, as evidências da literatura sugerem que BAG2 participa da regula da via NF-kappaB pós-tradução. BAG2 fisicamente interage com a superfamília de receptores de TNF-alfa e a via de sinalização de NF-kappaB, os quais ativam ou a via anti-apoptótica de NF-kappaB ou a pró-apoptótica de JNK, como consequência da interação de beta amiloide com os receptores p75NTR e DR6. A interacção entre BAG2 e NF-kappaB/JNK sugere que ela pode influenciar a morte celular induzida por Abeta1-42.Assim, esta proposta é baseada em caracterizar a inter-relação entre a NF-kB e BAG2, nos níveis transcricionais e pós-tradução, utilizando a linhagem celular SH-SY5Y para investigar a base molecular do efeito do eixo NF-kappaB/BAG2 sobre os efeitos neurotóxicos diferenciação-dependentes do Abeta1-42.