Desvendando as bases moleculares relacionadas ao acúmulo da proteína TDP-43: um estudo com foco em abordagens terapêuticas

• Processo: 15/17365-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2015
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Suely Kazue Nagahashi Marie
• Beneficiário: Camila Nascimento Mantelli
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Doenças neurodegenerativas Doença de Alzheimer Transcriptoma Demência frontotemporal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Demencia frontotemporal | Doença de Alzheimer | doença óssea de Paget | miopatia com corpos de inclusão | TDP-43-proteinopatia | Transcriptoma | doenças neurodegenerativas

Resumo

As doenças neurodegenerativas (DNDs) são altamente prevalentes e incapacitantes. Apesar de grandes avanços na pesquisa científica, ferramentas de diagnóstico e tratamento para essas doenças são ainda escassas. O acúmulo anormal de proteínas no sistema nervoso central (SNC) é uma das principais características patológicas das DNDs. A localização e a quantidade dessas lesões no SNC tem sido utilizados como o critério diagnóstico neuropatológico post-mortem padrão-ouro para DNDs. Além de trazer grandes contribuições para o entendimento da fisiopatologia dessas doenças. A proteína TDP-43 (transactive DNA-binding protein 43) desempenha importante papel fisiológico no metabolismo do RNA em diversos níveis. Seu papel como achado neuropatológico nas DNDs emergiu em 2006, após a descoberta de que a TDP-43 era a proteína ubiquitinada presente nos casos de demência frontotemporal (DFT) e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Atualmente, sabe-se que agregados anormais de TDP-43 podem ser encontrados em diferentes DNDs, incluindo a doença de Alzheimer (DA). É intrigante o fato de que doenças distintas clinicamente e etiologicamente compartilhem o acúmulo de TDP-43. Isso indica a atuação de diferentes bases biológicas em cada doença. O objetivo desse trabalho é a análise do perfil do transcriptoma de indivíduos com diferentes DNDs que apresentem acúmulo de TDP-43. Duas DNDs serão estudadas, a DA, uma DND de etiologia complexa e multifatorial, e a demência frontotemporal associada a miopatia de corpos de inclusão e doença óssea de Paget (DFT-MICI-DOP), um tipo raro de DFT causado por mutação no gene da vasolin-containing-protein (VCP). Para o estudo das bases moleculares de TDP-43 na DA, utilizaremos tecido cerebral humano post-mortem. Para DFT-MICI-DOP, como trata-se de uma doença rara, será utilizado modelo celular neuronal gerado a partir da diferenciação de células tronco mesenquimais (obtidas através de polpa dentária de dente decíduo) de paciente com mutação no gene VCP. A abordagem proposta tem como foco o reconhecimento de vias relacionadas ao acúmulo de TDP-43 buscando-se potenciais biomarcadores de TDP-43-proteinopatias como preditores de prognóstico e como alvos terapêuticos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NASCIMENTO, C.; DI LORENZO ALHO, A. T.; BAZAN CONCEICAO AMARAL, C.; LEITE, R. E. P.; NITRINI, R.; JACOB-FILHO, W.; PASQUALUCCI, C. A.; HOKKANEN, S. R. K.; HUNTER, S.; KEAGE, H.; et al. Prevalence of transactive response DNA-binding protein 43 (TDP-43) proteinopathy in cognitively normal older adults: systematic review and meta-analysis. NEUROPATHOLOGY AND APPLIED NEUROBIOLOGY, v. 44, n. 3, p. 286-297, APR 2018. (11/19833-7, 15/17365-7)