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Análise de transcriptoma de pacientes com mutação para TREM2: implicações para o entendimento da disfunção da microglia como fator de risco para patologia de Alzheimer

Processo: 19/22819-8
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 01 de julho de 2020
Vigência (Término): 30 de abril de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Maria Camila Almeida
Beneficiário:Maria Camila Almeida
Anfitrião: Kenneth Kosik
Instituição-sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of California, Santa Barbara (UC Santa Barbara), Estados Unidos  
Assunto(s):Sequenciamento de nova geração

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é a demência associada ao envelhecimento de maior prevalência, sendo a sexta causa de morte nos EUA. Desta maneira, representa um problema de saúde pública substancial (Alzheimer´s association annual report). Apenas uma pequena fração de todos dos casos de DA (< 5%) são relacionados a mutações nos genes APP, PSEN1, e PSEN2 e ao desenvolvimento da DA de início precoce, também referida como forma familiar da DA. A maioria dos pacientes com DA possuem uma forma da doença de acometimento tardio (LOAD - de late onset Alzheimer´s dementia) e não apresentam as mutações relacionadas à forma familiar da doença. Para esses casos, múltiplos fatores ambientais, combinados com diferentes fatores de risco genético podem levar ao desenvolvimento da patologia. Variantes do gene TREM2 (de triggering receptor expressed on myeloid cells 2), cuja expressão está restrita à microglia, tem sido recentemente associados a um risco aumentado para o desenvolvimento da DA de início tardio (LOAD). O TREM2 é essencial para manutenção da função da microglia durante eventos de estresse, e a sinalização desta via é crucial para que a microglia detecte e responda às pistas de neurodegeneração. Neste sentido, estudar os fatores moleculares e elementos funcionais do genoma em células e tecidos provenientes de tecido de pacientes portadores de variantes de TREM2 parece uma boa estratégia para avanço da área de pesquisa e desenvolvimento de estratégias terapêuticas para o controle da DA. Assim, o objetivo da presente proposta é realizar sequenciamento de RNA em célula única (RNA-seq) em amostras de encéfalo de pacientes mutantes para TREM2. Para tanto as amostras serão analisadas por sequenciamento de núcleo (Nuc-Seq), uma técnica de identificação de DNA por código de barras para análise de perfil de RNA de núcleos isolados de tecido congelado. Esta proposta é parte de um projeto de maior dimensão que irá comparar o perfil dos transcriptomas de grandes amostras de tecido encefálico de pacientes que possuem mutações para a DA familiar (PSEN1) com amostras de tecidos de pacientes portadores de mutações que aumentam o risco de desenvolvimento da forma esporádica da doença, como TREM2. A análise deste recurso inestimável é essencial para melhor entendimento da patologia de Alzheimer, com um importante impacto para a pesquisa da área.