Estudo funcional de genes associados à deficiência intelectual (med23 e MED25) em modelo in vitro humano

• Processo: 16/09835-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Mayana Zatz
• Beneficiário: Carolina Rauffus Vilela da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Deficiência intelectual Doenças genéticas Mutação RNA polimerase II Virulência Análise de sequência de DNA Análise funcional Técnicas in vitro Estudos prospectivos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Deficiencia intelectual | genes | Mutações | Mutações

Resumo

Uma parte das populações do Nordeste brasileiro está relativamente isolada geograficamente e mantêm, há várias gerações, a tradição de casamentos consanguíneos. Esses dois fatores associados (isolamento geográfico e endocruzamento) elevam o risco de nascimento de pessoas com doenças genéticas de herança autossômica recessiva, entre elas a Deficiência Intelectual (DI). Em estudo prospectivo no interior do Nordeste Brasileiro, identificamos duas famílias com indivíduos apresentando DI e dismorfismos faciais. Por meio de estudo de sequenciamento de nova geração (Exoma), identificamos as mutações patogênicas c.4000C>T (p.Arg1334Cys) no gene MED23 em homozigose em uma família com apenas um afetado; e c.418C>T (p.Arg140Trp) no gene MED25 em homozigose em sete pacientes de uma segunda família na mesma região geográfica. Esses genes fazem parte do Complexo Mediador, que está envolvido na regulação de fatores de transcrição dependentes da RNA polimerase II. Mutações em genes associados a proteínas do Complexo Mediador já foram previamente associadas à DI, acompanhadas ou não de dismorfismos, uma vez que alterações nesse complexo podem afetar o desenvolvimento do sistema nervoso central. Neste projeto pretendemos coletar amostras de fibroblastos de pele dos pacientes, e controles familiares, a fim de analisar a patogenicidade das duas mutações detectadas em modelo in vitro humano. Ensaios moleculares e funcionais em modelo celular nos permitirá investigar os efeitos da patogenicidade das mutações nos genes da família MED e suas possíveis funções na desregulação do desenvolvimento da célula.