Identificação da via genética responsável pela morfogênese do aparelho faríngeo em camundongos: um modelo de estudo da síndrome da deleção 22q11.2

• Processo: 16/18376-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 10 de fevereiro de 2017
• Data de Término da vigência: 09 de fevereiro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Isabel de Souza Aranha Melaragno
• Beneficiário: Anelisa Gollo Dantas
• Supervisor: Bernice Morrow
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Albert Einstein College of Medicine, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 14/26768-5 - Investigação de pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2: Perfil de expressão gênica e avaliação de elementos de regulação., BP.DR
• Assunto(s): Doenças genéticas Síndrome da deleção 22q11 Síndrome de DiGeorge Expressão gênica Morfogênese
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ATAC-seq | cardiac morphogenesis | gene expression | genetic modifier | In situ hybridization | 2 deletion syndrome | 22q11 | Modelos Animais de Doenças Genéticas Humanas

Resumo

A síndrome da deleção 22q11.2 (SD22q11.2; síndrome de DiGeorge/velo-cardio-facial) é uma das mais frequentes doenças genéticas. Os pacientes possuem deleções recorrentes de 3 e 1,5 Mb e apresentam heterogeneidade fenotípica, mesmo entre membros da mesma família ou entre gêmeos monozigóticos. Aproximadamente 65% dos indivíduos afetados têm doenças cardíacas congênitas (DCC), afetando a via de saída do coração. Entre os 44 genes conhecidos da região 22q11.2, o gene TBX1, que codifica um fator de transcrição T-box, é o principal candidato para as DCC em pacientes com a SD22q11.2. A descoberta de mutações no gene TBX1 em pacientes que não possuem a deleção, mas com DCC, comprovou o seu papel como um gene relacionado com a doença. Entretanto, a base da heterogeneidade clínica em indivíduos com a SD22q11.2 só agora começa a ser explorada. A hipótese é de que haploinsuficiência de TBX1, juntamente com modificadores genéticos localizados pelo genoma, seja capaz de elucidar a heterogeneidade clínica apresentada pelos pacientes. Para tanto, esse projeto utilizará camundongos modelo da SD22q11.2 para avaliar a expressão de genes do aparelho faríngeo (AF) isolado de embriões de camundongos do tipo selvagem, e de camundongos nocaute para o gene Tbx1. Com isso, expandiremos as vias genéticas responsáveis pela morfogênese cardíaca previamente descritas pela equipe da Dr.ª Bernice Morrow. Também identificaremos regiões de cromatina ativas, relevantes para o gene Tbx1 no AF por meio da técnica de ATAC-seq, que sequencia regiões de cromatina aberta. Com a integração do perfil de expressão gênica e dos dados obtidos do sequenciamento das regiões de cromatina ativa, esperamos compreender a regulação dos genes downstream a TBX1 e obter informações importantes para inferir sobre os mecanismos genéticos que ocorrem durante o processo de embriogênese em mamíferos. No geral, este projeto pretende realizar novas descobertas nas áreas de desenvolvimento e doença cardíaca. (AU)