Resumo
A síndrome da deleção 22q11.2 (SD22q11.2; síndrome de DiGeorge/velo-cardio-facial) é uma das mais frequentes doenças genéticas. Os pacientes possuem deleções recorrentes de 3 e 1,5 Mb e apresentam heterogeneidade fenotípica, mesmo entre membros da mesma família ou entre gêmeos monozigóticos. Aproximadamente 65% dos indivíduos afetados têm doenças cardíacas congênitas (DCC), afetando a via de saída do coração. Entre os 44 genes conhecidos da região 22q11.2, o gene TBX1, que codifica um fator de transcrição T-box, é o principal candidato para as DCC em pacientes com a SD22q11.2. A descoberta de mutações no gene TBX1 em pacientes que não possuem a deleção, mas com DCC, comprovou o seu papel como um gene relacionado com a doença. Entretanto, a base da heterogeneidade clínica em indivíduos com a SD22q11.2 só agora começa a ser explorada. A hipótese é de que haploinsuficiência de TBX1, juntamente com modificadores genéticos localizados pelo genoma, seja capaz de elucidar a heterogeneidade clínica apresentada pelos pacientes. Para tanto, esse projeto utilizará camundongos modelo da SD22q11.2 para avaliar a expressão de genes do aparelho faríngeo (AF) isolado de embriões de camundongos do tipo selvagem, e de camundongos nocaute para o gene Tbx1. Com isso, expandiremos as vias genéticas responsáveis pela morfogênese cardíaca previamente descritas pela equipe da Dr.ª Bernice Morrow. Também identificaremos regiões de cromatina ativas, relevantes para o gene Tbx1 no AF por meio da técnica de ATAC-seq, que sequencia regiões de cromatina aberta. Com a integração do perfil de expressão gênica e dos dados obtidos do sequenciamento das regiões de cromatina ativa, esperamos compreender a regulação dos genes downstream a TBX1 e obter informações importantes para inferir sobre os mecanismos genéticos que ocorrem durante o processo de embriogênese em mamíferos. No geral, este projeto pretende realizar novas descobertas nas áreas de desenvolvimento e doença cardíaca.
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