Screening sistematizado de transcritos e alterações moleculares e morfofuncionais induzidas por disfunções metabólicas em neurônios responsivos à leptina no hipocampo

• Processo: 17/03813-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2017
• Data de Término da vigência: 25 de julho de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Beatriz de Carvalho Borges Del Grande
• Beneficiário: Marcus Vinicius Batista Celani
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/24113-1 - Screening sistematizado de transcritos e alterações moleculares e morfofuncionais induzidas por disfunções metabólicas em neurônios responsivos à leptina no hipocampo, AP.JP
• Assunto(s): Leptina Hipocampo Obesidade Endocrinologia Análise de sequência de RNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dreadd | Hipocampo | Leptina | obesidade | RNA seq | Sistema Cre-loxP | Endocrinologia

Resumo

A compreensão dos sistemas neurais que controlam a ingestão de alimento e o gasto energético torna-se fundamental diante da crescente prevalência da obesidade nas sociedades modernas. A leptina é um hormônio regulador do balanço energético por meio de ação no receptor LepRb em núcleos hipotalâmicos. O LepRb também é expresso no hipocampo, estrutura central envolvida com o processamento do aprendizado e memória, recentemente relacionada com o controle da ingestão de alimento. No hipocampo, a leptina promove a formação de espinhos dendríticos em neurônios CA1 e CA3, estimula a transmissão sináptica e modula a cognição e a memória relacionada a ingestão. A administração de leptina no hipocampo suprime a ingestão de alimento e a expressão de comportamentos apetitivos aprendidos. Entretanto, os mecanismos de ação da leptina no hipocampo e seu controle do balanço energético ainda não foram definidos. Nossa proposta tem por objetivo: (1) identificar mudanças nos níveis dos transcritos nos neurônios LepRb do hipocampo, por meio de RNA Seq, induzidas por alterações metabólicas (por exemplo, obesidade induzida por dieta); (2) avaliar a necessidade ou a suficiência da ação da leptina nos neurônios do hipocampo para o controle da ingestão de alimento, peso corporal e ansiedade, por meio de re-expressão condicional do LepRb em camundongos LepRb null (utilizando o sistema Cre-LoxP e vetores virais de adenovírus associado); (3) definir os inputs monosinápticos diretos nos neurônios LepRb do hipocampo por meio do sistema Cre-dependent helper virus; e finalmente, (4) avaliar o papel da ativação aguda dos neurônios LepRb do hipocampo sobre a ingestão de alimento e comportamento apetitivo por meio da tecnologia DREADD (Designed Receptors Exclusively Activated by Designed Drugs). Nosso estudo proporcionará a geração de novos conhecimentos sobre as ações da leptina no hipocampo e sua relevância fisiológica em disfunções metabólicas altamente prevalentes em nossa sociedade. Esta proposta representa uma oportunidade excepcional de fomentar e estabelecer novos grupos e campos de pesquisa especializada na instituição sede, de fundamental importância para a saúde humana. Também serão introduzidas metodologias inovadoras para os estudos moleculares, funcionais e de tracejamento neuronal, que permitirão futuras aplicações em diferentes áreas de pesquisa já estabelecidas em nossa instituição. (AU)