Papel do Mfn2 e LRRK2 no contato entre retículo endoplasmático e mitocôndria

• Processo: 17/11143-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 23 de outubro de 2017
• Data de Término da vigência: 22 de abril de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Animal
• Pesquisador responsável: Marcos Roberto Chiaratti
• Beneficiário: Bruna Martins Garcia
• Supervisor: Luca Scorrano
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Fondazione Ricerca Biomedica Avanzata, Itália
• Vinculado à bolsa: 16/11935-9 - Efeito do nocaute da mitofusina 2 sobre a mitocôndria, o retículo endoplasmático e a mitofagia em oócitos murinos, BP.MS
• Assunto(s): Doença de Parkinson Mitocôndrias Retículo endoplasmático Mitofusina 2 Proteínas associadas à doença de Parkinson Serina-treonina proteína quinase-2 com repetições ricas em leucina Oócitos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: endoplasmic reticulum | Lrrk2 | Mfn2 | mitochondria | Oocyte | Parkinson's disease | Genética Mitocondrial

Resumo

O retículo endoplasmático (RE) é uma organela dinâmica responsável pela síntese, modificação, dobramento e transporte de proteínas secretoras e membranares, bem como o armazenamento de Ca2+ e a biossíntese lipídica. Além disso, o ER tem locais de contato com a membrana mitocondrial externa (mitochondrial-associated membranes, MAM), que é de grande importância para a regulação do metabolismo lipídico e a sinalização de Ca2+. Assim, a MAM influência o metabolismo energético, a proliferação celular, a autofagia e a apoptose. Por isso, alterações nas MAMs podem resultar em várias síndromes metabólicas (i.e., obesidade e diabetes) e neurodegenerativas (i.e., Alzheimer e Parkinson). Apesar de muitos estudos estarem emergindo sobre a função e a caracterização da MAM, algumas questões permanecem obscuras, como quais os sinais intracelulares que promovem a MAM, quais proteínas estão envolvidas no tethering ER-mitocôndria e como a MAM pode influenciar na homeostase celular. A mitofusina 2 (Mfn2) foi a primeira proteína caracterizada como envolvida na formação da MAM. Recentemente, descobrimos que o nocaute condicional de Mfn2 afeta sutilmente o desenvolvimento de oócitos, levando a alteração do metabolismo da glicose na progênie. Em contrapartida, dados preliminares relacionaram a Leucine Repeats Rich Kinase 2 (LRRK2) à MAM, com possíveis implicações para o desenvolvimento da doença de Parkinson (PD). Assim, pretendemos com este trabalho abordar o papel de Mfn2 e LRRK2 sobre o tethering ER-mitocôndria. Especificamente, iremos avaliar i) a morfologia do ER e da mitocôndria, assim como o tethering entre essas organelas, em oócitos murinos nocaute para Mfn2; ii) se LRRK2 está na interface ER-mitocôndria em fibroblastos embrionários murinos (MEFs); e, iii) se os mutantes PD LRRK2 alteram o tethering e a comunicação entre mitocôndria e ER. Esperamos com estes experimentos fornecer novas evidências que relacionem Mfn2 e LRRK2 com o desenvolvimento de doenças metabólicas e neurodegenerativas, respectivamente. (AU)