Síntese e caracterização de inibidores da deadenilase CAF1 (CNOT7) humana e de planta

• Processo: 17/07641-2
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Vigência (Início): 01 de julho de 2017
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Celso Eduardo Benedetti
• Beneficiário: Carolina Terassi
• Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/20468-1 - Modelos biológicos de interação planta-patógeno para o entendimento de mecanismos de patogenicidade e adaptação de fitobactérias, respostas de defesa e desenvolvimento de doença em citros, AP.TEM
• Assunto(s): Quinazolinas Inibidores da síntese de proteínas

Resumo

A proteína CAF1 (CCR4-NOT-associated factor), também conhecida como CNOT7, faz parte do complexo CCR4-NOT de eucariotos cuja função é regular não somente a síntese, mas também a degradação de mRNAs na célula. A proteína CAF1 é conservada de levedura até mamíferos e apresenta atividade de deadenilação da cauda poli(A) de mRNAs. Assim, CAF1 desempenha um papel essencial na regulação dos níveis de transcritos através do processo de degradação ou decaimento do mRNA. Em estudos prévios, nosso grupo identificou a proteína CsCAF1 de Citrus sinensis como um fator de resposta de defesa contra a bactéria Xanthomonas citri, agente causal do cancro cítrico. Com o objetivo de estudar a função de CsCAF1 na resposta de defesa em citros, inibidores de CsCAF1 derivados de quinazolinas foram sintetizados e testados. Alguns deles inibiram a atividade de deadenilase de CsCAF1 in vitro e apresentaram efeito sobre o desenvolvimento do cancro cítrico. Em função dos resultados obtidos com a proteína de citros, e considerando que inibidores de CAF1 com seletividade/especificidade e potência desejadas não são comercialmente disponíveis, sobretudo para a proteína CAF1 humana, esse trabalho visa a síntese de novos inibidores baseados nas estruturas das moléculas que inibiram a atividade de CsCAF1. O objetivo principal é obter inibidores para a proteína CAF1 humana, recentemente implicada na progressão de metástases. Apesar do potencial uso terapêutico, tais inibidores poderão ser usados como sondas para modular a atividade de deadenilase de CAF1 em estudos bioquímicos, celulares e fisiológicos em cultura de células, animais e plantas. (AU)