Caracterização de um novo gene candidato envolvido no controle da frequência cardíaca e desenvolvimento de risco cardiovascular: KAPTINA (Kptn)

• Processo: 19/11502-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2022
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: José Eduardo Krieger
• Beneficiário: Anna Laura Viacava Américo
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/50889-7 - INCT 2014: em Medicina Assistida por Computação Científica (INCT-MACC), AP.TEM
• Assunto(s): Cardiologia Doenças cardiovasculares Frequência cardíaca Arritmias cardíacas Proteínas dos microfilamentos Expressão gênica Genética reversa Mutação Peixe-zebra
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doenças cardiovasculares | Frequência Cardíaca | Gene candidato | Kptn | Reverse genetic screen | Cardiologia

Resumo

As Doenças Cardiovasculares (DCV) são consideradas a principal causa de morte no mundo. A Frequência Cardíaca (FC) é um fator de risco modificável para DCV. Utilizando "forward genetic screen" selecionamos o Kptn entre 94 genes candidatos que influenciam a FC. Resultados preliminares sugerem que o gene é necessário para a manutenção da FC intrínseca somente em fêmeas. Assim, testaremos a hipótese de que o gene Kptn influencia o risco cardiovascular em indivíduos do sexo feminino por meio da sua influência no controle da FC intrínseca e as potenciais vias bioquímicas associadas. Desenvolveremos e caracterizaremos camundongos knockout (KO) para o gene Kptn para validar a contribuição do gene para a FC. A influência do sexo no fenótipo será investigada nos animais por meio de ovariectomia e terapias que afetam os hormônios sexuais. Investigaremos por meio de análise de expressão gênica global vias cardíacas candidatas influenciadas pela presença e ausência do Kptn. Estes estudos serão complementados pela análise do fenótipo no desenvolvimento embrionário a vida adulta utilizando o screening genético reverso em Zebrafish. Finalmente, iremos investigar se indivíduos com fenótipos extremos (arritmias) possuem enriquecimento de mutações patogênicas raras no gene Kptn em comparação com a população geral. Se os resultados iniciais se confirmarem, testaremos a hipótese de que a expressão diminuída deste gene confere susceptibilidade cardiovascular em indivíduos do sexo feminino por meio do aumento da mortalidade pós-infarto experimental em camundongos. Dessa forma, acreditamos que o presente projeto se utiliza de abordagens integradas para caracterização de um gene candidato que pode ter grande impacto como fator de susceptibilidade a doenças cardiovasculares, especialmente em indivíduos do sexo feminino. (AU)