Caracterização in vivo do papel do Nr2f6 no metabolismo muscular

• Processo: 21/07411-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 03 de dezembro de 2021
• Data de Término da vigência: 02 de dezembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Leonardo dos Reis Silveira
• Beneficiário: Dimitrius Santiago Passos Simões Fróes Guimarães
• Supervisor: Juleen R. Zierath
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Karolinska Institutet, Suécia
• Vinculado à bolsa: 17/24795-3 - Busca e caracterização de novos reguladores da transcrição de genes associados à biogênese mitocondrial, BP.DR
• Assunto(s): Desenvolvimento muscular Mitocôndrias musculares Receptores citoplasmáticos e nucleares Regulação transcricional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: mitochondrial biology | muscle metabolism | Nuclear receptor | Transcription | Transcriptional regulation

Resumo

O ajuste fino entre a demanda metabólica e o suprimento de substratos energéticos é possibilitado pela rígida regulação da função mitocondrial, tanto nos níveis pós-traducionais quanto transcricionais. Neste último, a família de receptores nucleares é amplamente responsável pela tradução de sinais ambientais em modulação transcricional, sendo orquestrada pela ação antagônica de co-repressores e co-ativadores transcricionais. Usando dados ChIP-seq publicamente disponíveis, demonstramos que o cistroma do receptor nuclear órfão Nr2f6 é enriquecido em genes da via do metabolismo oxidativo e um estudo recente corroborou esses achados, mostrando que a depleção de Nr2f6 protege os ratos da doença hepática gordurosa não alcoólica. No entanto, a literatura disponível que descreve sua função é escassa e nenhum estudo foi realizado para investigar seu papel no metabolismo muscular. Nosso perfil transcriptoma global de miócitos depletados de Nr2f6 revelou surpreendentemente que essas células têm um potencial miogênico aumentado e experimentos subsequentes demonstraram um aumento da capacidade de oxidação de lipídios e produção de lactato mais baixa, mantendo os níveis de ATP celular, com a ativação concomitante das vias AMPK e AKT. Esses fenótipos nos sugeriram propor a investigação do papel do Nr2f6 no metabolismo muscular in vivo e dissecar os alvos diretos do Nr2f6 em células musculares. Dado que reunimos fortes evidências de um aumento na oxidação lipídica e ativação de vias-chave para a cascata de sinalização da insulina em miócitos com depleção de Nr2f6, o estudo do cistroma de Nr2f6 e a posterior caracterização de sua função in vivo é fundamental para elucidar a transcrição regulação da biologia muscular na saúde e doenças metabólicas, com uma aplicação translacional promissora, considerando que explora um alvo potencial de drogas em uma nova função. (AU)