Estudo do papel de mediadores lipídicos oxidados e da beta-oxidação de ácidos graxos como moduladores da sensibilidade à ferroptose em câncer

• Processo: 21/10153-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2022
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Sayuri Miyamoto
• Beneficiário: Adriano de Britto Chaves Filho
• Supervisor: Almut Schulze
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: German Cancer Research Center, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 20/08175-8 - Integração de análises quantitativas lipidômicas e oxi-lipidômicas para rastrear vias pró-inflamatórias desreguladas envolvidas em doenças infecciosas e neurodegenerativas, BP.PD
• Assunto(s): Neoplasias Metabolismo dos lipídeos Lipídeos Ferroptose Estresse oxidativo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: beta-oxidação | câncer | Ferroptose | lipídios oxidados | Metabolismo lipídico

Resumo

Os lipídios oxidados têm sido frequentemente associados a condições patológicas devido aos seus papéis como moduladores da inflamação e do estresse oxidativo. Recentemente, os lipídios oxidados foram descritos como moduladores da ferroptose, uma forma controlada de morte celular desencadeada pelo acúmulo de hidroperóxidos lipídicos na membrana celular. A ferroptose está sob intensa investigação em doenças, sendo o câncer um dos alvos mais explorados. Embora algumas linhagens de câncer apresentem alta sensibilidade à ferroptose, células cancerígenas têm desenvolvido diversas estratégias para evitar a morte celular por ferroptose ao promover um remodelamento lipídico global, bem como alterações no metabolismo energético e na síntese de lipídeos oxidados. Em um estudo realizado pelo grupo da Prof. Dr. Schulze (DKFZ, Alemanha), foi observado que a beta-oxidação de ácidos graxos (FAO) também pode modular a sensibilidade à ferroptose em um modelo de carcinoma de células renais claras (ccRCC). No entanto, o papel dos mediadores lipídicos oxidados e da FAO na ferroptose e no câncer permanece pouco explorado. Em dois estudos independentes realizados por nosso grupo, demonstramos que: 1) o ácido linoleico (LA) é preferencial e quantitativamente beta-oxidado em relação a outros ácidos graxos (dados obtidos em um modelo de lipodistrofia) e 2) lipocinas derivadas do LA, conhecidas como 9 (10)- e 12(13)-DiHOME, estão ligadas ao hipermetabolismo lipídico observado em um modelo de esclerose lateral amiotrófica (ALS). Em conjunto, nossos resultados sugerem que estes compostos podem ser utilizados para estimular a FAO e, assim, permitir verificar sua relação com a ferroptose em modelos celulares de câncer. Neste projeto, pretendemos explorar os mecanismos pelos quais lipídios oxidados e FAO podem atuar como moduladores da sensibilidade à ferroptose. Além disso, pretendemos investigar se o LA e DiHOMEs são potenciais moduladores da ferroptose no câncer. (AU)