Triagem de ligantes para PfSR1, um provável receptor tipo GPCR, e identificação de um possível via de sinalização

• Processo: 21/12440-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Célia Regina da Silva Garcia
• Beneficiário: Maneesh Kumar Singh
• Supervisor: Ralf Jockers
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Institut Cochin, França
• Vinculado à bolsa: 19/09490-7 - Triagem de ligantes para PfSR1, um provável receptor tipo GPCR, e identificação de um possível receptor de IP3 na sinalização de cálcio no Plasmodium falciparum, BP.PD
• Assunto(s): Antimaláricos Resistência a medicamentos Drogas em investigação Melatonina Plasmodium
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bret | Calcium Signaling | melatonin | PfSR1 | Serpentin-like receptor | Bioquimica

Resumo

Os compostos antimaláricos atuais estão falhando rapidamente devido à resistência a medicamentos antimaláricos por cepas de Plasmodium. Isso requer a descoberta urgente de novos compostos antimaláricos e novos alvos nos parasitas. Nosso laboratório identificou quatro proteínas semelhantes a receptores serpentinos, e que poderiam ser um alvo potencial para a intervenção da malária. Além disso, ainda sabemos muito pouco sobre a funcionalidade dessas proteínas. A transmissão de sinal de proteína G acoplada a proteínas (GPCR) depende em grande parte da hidrólise de ATP ou fosfatitalinositol (PI). Tanto ATP quanto PI podem ativar a sinalização intracelular de cálcio que é crucial para desencadear os vários processos fisiológicos no parasita da malária humana, Plasmodium falciparum. Em nosso estudo preliminar, descobrimos que uma proteína transmembrana PfSR1 tem forte afinidade vinculante à melatonina, e também é expressa em todos os estágios assexuados. Com base em nossos estudos anteriores, sabemos que a melatonina altera a mobilização do cálcio, ativa a proteína quinase dependente de AMPc e o sistema ubiquitina-proteassoma. Surpreendentemente, um potencial receptor de melatonina no Plasmodium ainda não foi identificado, no entanto, receptores de melatonina em células de mamíferos têm sido caracterizados como GPCR. Para encontrar um potencial receptor de melatonina, estamos propondo a triagem de vários ligantes usando um novo sistema de transferência de energia de ressonância bioluminescência (BRET) para estudar as propriedades fisiológicas do PfSR1 em células de mamífero. (AU)