Análise do papel da proteína alfa-sinucleína no processo de exocitose sob condições fisiopatológicas em células neurais derivadas de SH-SY5Y

• Processo: 21/10654-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Merari de Fátima Ramires Ferrari
• Beneficiário: Lucas Calado de Almeida
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia celular Doença de Parkinson Degeneração neural Células-tronco neurais Neurotransmissores Sinapses Exocitose alfa-Sinucleína Toxicidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alfa-sinucleína | Doença de Parkinson | Exocitose | sinápse | vesículas | Neurodegeneração

Resumo

A alfa-sinucleína é uma proteína de 140 aminoácidos codificada pelo gene SNCA e está localizada majoritariamente nos terminais pré-sinápticos de neurônios dopaminérgicos, em configuração monomérica. A proteína divide-se em três domínios principais: o aminoterminal, anfipático; o domínio Central (NAC), hidrofóbico; por fim, o carboxi terminal, principal alvo de modificações pós-traducionais. Em sinucleinopatias, como a Doença de Parkinson e a Demência de Corpos de Lewy, a proteína encontra-se em diversos estados oligoméricos, formando agregados citotóxicos que culminam na morte neuronal e posteriormente em perda de função psicomotora. Recentemente, a alfa-sinucleína foi associada a processos de reciclagem vesicular, participando em processos de fusão que envolvem o complexo SNARE, fundamental para a exocitose. Em condição fisiológica, a proteína aparenta desempenhar um papel de ancoradora, na qual liga-se à SNARE vesicular sinaptobrevina II (VAMP2) através de seu C-terminal, e à membrana, através de seu N-terminal. Além disso, a associação com membranas através de alfas-hélices pode levar à formação de multímeros da proteína. Como resultado, a alfa-sinucleína contribui para a formação de um cluster de vesículas no citosol, próximo da membrana plasmática, essenciais para a rápida liberação de neurotransmissores com a chegada do potencial de ação. Deste modo, é ainda sugerido que a presença dos clusters evidencie uma função fisiológica de atenuação da reciclagem vesicular desempenhada pela alfa-sinucleína. Além disso, estudos demonstraram que, em condição patológica, a alfa-sinucleína oligomérica seletivamente sequestra proteínas específicas do complexo SNARE e afeta os processos de reciclagem vesicular, diminuindo a concentração das mesmas em seu estado livre. No entanto, a dimensão da contribuição da alfa-sinucleína nos processos de exocitose e endocitose em termos fisiológicos e patológicos é incerta. Sob o prisma da neurodegeneração, faz-se necessário um melhor entendimento acerca da toxicidade da alfa-sinucleína para buscar tratamentos efetivos para as sinucleinopatias, entretanto, é também crucial entender o papel regulador da proteína nos processos de reciclagem vesicular. Deste modo, o presente trabalho busca elucidar o papel da alfa-sinucleína em processos de reciclagem vesicular, com especial atenção na exocitose. (AU)