MicroRNA-425 como regulador da angiogênese durante a isquemia crítica de membros causada pela diabetes

• Processo: 22/01538-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 29 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 28 de agosto de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fernanda Loureiro de Andrade Orsi
• Beneficiário: Camila de Oliveira Vaz
• Supervisor: Mark Feinberg
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/07922-4 - Derivação e validação de painel de miRNAs circulantes como marcadores de formas graves da COVID-19, BP.DR
• Assunto(s): Doença arterial periférica Isquemia Angiogênese Diabetes mellitus Patologia MicroRNAs
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: angiogenesis | critical limb ischemia | diabetes | microRNA | Patologia

Resumo

A doença arterial periférica (DAP) é caracterizada por dormência, inchaço e dor nas extremidades após breves períodos de caminhada ou exercício. Aproximadamente 2% dos pacientes com DAP apresentam piora dos sintomas e desenvolvem Isquemia Crítica de Membros (ICL), que é caracterizada por intensa claudicação e alto risco de amputação e complicações cardiovasculares. Dentro do grupo de pacientes que desenvolvem CLI, os indivíduos com diabetes tipo 2 são maioria. A causa primária da DAP e da CLI é um estreitamento progressivo das artérias devido à aterosclerose, resultando em redução do fluxo sanguíneo. Como resultado, a disfunção das células endoteliais (EC), angiogênese prejudicada e respostas inflamatórias podem ocorrer. No entanto, o conhecimento dos fundamentos moleculares da relação entre diabetes e CLI ainda não está completamente elucidado, e alterações associadas a sinalização de microRNAs (miRNA) parecem influenciar o processo patológico.Como os miRNAs exibem alta conservação entre as espécies, o sequenciamento de miRNAs do plasma de pacientes humanos com PAD e camundongos com isquemia de membros foi usado para identificar alvos de miRNA sobrepostos e o miR-425 foi apontado como um dos principais miRNAs que parece regular estes eventos. Dados preliminares in vitro utilizando mimetizadores de miR-425 em ECs revelaram que a superexpressão acelera a renovação de EC, o brotamento de esferoides e a formação de tubos de rede. Além disso, nas ECs expostas a alta glicose houve redução do miR-425, porém a cotransfecção de miR-425 em condições de alta glicose parece reverter esse efeito e acelerar a recuperação do tecido. Ainda, estudos pilotos mostram que a terapia de reposição de miR-425 parece estimular a recuperação do fluxo sanguíneo e diminuir o risco necrose do membro após a ligadura da artéria femoral em camundongos diabéticos. Sendo assim, esses achados empolgantes fornecem a base para a hipótese central de que o miR-425 promove a perfusão do membro e alivia a lesão isquêmica no CLI diabético. Objetivo 1 deste estudo é identificar os alvos moleculares do miR-425 que facilitam a angiogênese. Já o objetivo 2 é avaliar o potencial terapêutico do miR-425 em um modelo de isquemia crítica de membros em camundongos diabéticos. Posteriormente, os dados obtidos serão comparados com estudos realizados em amostras de sangue humano. Essa proposta , juntamente com oportunidades de aprendizado internacional no início da carreira, fornecerá ao candidato uma oportunidade científica única para entender o papel do controle da angiogênese mediado por miRNA na isquemia do membro diabético. (AU)