O impacto do jejum de curto prazo e ativação de STING em alterações metabólico-funcionais de linfócitos T e eficácia terapêutica antitumoral

• Processo: 21/08088-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2022
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Raquel de Souza Vieira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/15001-7 - O papel da via STING na resposta antitumoral durante a restrição de metionina., BE.EP.DR
• Assunto(s): Proteínas quinases ativadas por AMP Metabolismo Antineoplásicos Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ampk | Jejum de curto prazo | metabolismo | Sting | Terapia anticâncer | Imunometabolismo

Resumo

O melanoma cutâneo é a principal causa de mortes em decorrência de câncer de pele no mundo e apresenta resistência relativamente alta ao tratamento com radioterapia e quimioterapia. O sucesso parcial alcançado com a utilização da imunoterapia, em especial os inibidores de checkpoint, sugere que intervenções imunológicas sejam o caminho a se seguir. A sinalização da via de reconhecimento de DNA dependente de STING em células tumorais, endoteliais e células dendríticas é importante para a indução de resposta imune antitumoral. Em particular, a ativação de células dendríticas pela captação de DNA proveniente de células tumorais em apoptose e a produção de IFN do tipo I se apresentam como fatores chave para ativação de linfócitos T CD8+ e controle dos tumores. Embora muito eficazes em modelos experimentais, terapias baseadas na ativação de STING ainda precisam ser melhoradas no contexto clínico. O jejum de curto prazo (JCP) tem sido considerado como uma estratégia acessória à terapia anticâncer, pois induz o efeito de resistência diferencial ao estresse, no qual células tumorais são mais prejudicadas do que células normais por uma baixa energética durante o tratamento para o câncer, aumentando sua eficiência. Neste projeto, hipotetizamos que o jejum de curto prazo e ativação de STING levam a alterações metabólico-funcionais em linfócitos T que promovem uma resposta imunológica eficaz contra tumores. Portanto, faremos avaliações fenotípicas e funcionais dos linfócitos T. Adicionalmente, avaliaremos o papel do sensor metabólico AMPK em linfócitos T no contexto do jejum de curto prazo associado à terapia com ligante de STING (DMXAA). Por fim, pretendemos avaliar o papel de STING nas alterações imunológicas e controle tumoral induzidos pelo jejum de curto prazo associado à quimioterapia.