Investigação dos papéis de Agrin e Sfrp4, inibidor da via de sinalização Wnt, na osteogênese e odontogênese

• Processo: 22/02461-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Márcio Mateus Beloti
• Beneficiário: Maria Paula Oliveira Gomes
• Supervisor: Francesca Gori
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 21/03204-2 - Participação de agrin na diferenciação osteoblástica e na regeneração do tecido ósseo induzida por células-tronco mesenquimais em defeitos criados em calvárias de camundongos, BP.DD
• Assunto(s): Odontologia regenerativa Odontogênese Osteogênese Células-tronco mesenquimais Via de sinalização Wnt
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células mesenquimais da polpa dentária | Células-tronco mesenquimais da medula óssea | Odontogenese | osteogênese | Sinalização Wnt | Odontologia Regenerativa

Resumo

A doença de Pyle é uma doença esquelética rara dos ossos longos apresentando metáfise ampla, trabecularização aumentada, afinamento cortical e aumento do risco de fraturas por fragilidade causada por mutações de perda de função de Sfrp4, do inglês Secreted Frizzled Receptor Protein 4. Em camundongos com deleção de Sfrp4 (Sfrp4-/-), o afinamento cortical ocorre pela diminuição da remodelação do periósteo e endósteo, principalmente devido à ativação da via de sinalização não-canônica Wnt. Sfrp4 é um inibidor da via Wnt que se liga diretamente aos ligantes Wnt, interferindo em sua capacidade de interagirem com seus receptores e, assim, bloqueando as vias canônica e não-canônica. A proteína da matriz extracelular Agrin, que está envolvida em vários processos biológicos, tem importante contribuição na diferenciação osteoblástica modulando a via de sinalização Wnt, sugerindo possível envolvimento da expressão de Agrin e Sfrp4 na osteogênese mediada pela via Wnt. Além disso, os pacientes com doença de Pyle apresentam manifestações dentárias, incluindo dentes cariados e mal posicionados, taurodontismo, dentes decíduos retidos, erupção tardia dos dentes permanentes, prognatismo mandibular e má oclusão dentária de Classe III. Considerando que o desenvolvimento dentário é regulado por interações entre o epitélio dentário e o mesênquima através de uma complexa rede de sinalização, vários estudos demonstraram que alterações na via Wnt levam a diversas anomalias dentárias, como dentes dismórficos, ausentes e supranumerários. Essas manifestações dentárias observadas nos pacientes com doença de Pyle sugerem um potencial envolvimento de Sfrp4 no desenvolvimento e mineralização dos dentes e na suscetibilidade à cárie dentária. Dessa forma, estabelecemos as hipóteses que Agrin e Sfrp4 estão envolvidos na diferenciação osteoblástica mediada pela via Wnt, e que Sfrp4, pela sua interferência na via Wnt, regula as interações celulares entre epitélio e mesênquima e é necessário para o desenvolvimento dentário.Portanto, os objetivos deste estudo são: 1) investigar a expressão de Agrin em células-tronco mesenquimais da medula óssea e da polpa dentária de camundongos Sfrp4-/- na diferenciação osteoblástica e em odontoblastos, respectivamente e 2) explorar o efeito da deleção de Sfrp4 nas células da polpa dental e no desenvolvimento dentário. Os resultados desse estudo poderão gerar dados importantes sobre o efeito da ativação simultânea das vias canônica e não-canônica da Wnt, e da associação entre as expressões de Sfrp4 e Agrin na osteogênese e odontogênese, e para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para pacientes com doença de Pyle. (AU)