Funções da ciclina 5 em Trypanosoma cruzi: identificação do seu papel canônico (na regulação do ciclo celular) e não-canônico

• Processo: 22/02243-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Simone Guedes Calderano
• Beneficiário: Evelin Mariani Gonçalves
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia celular e molecular Doença de Chagas Ciclo celular Resistência Trypanosoma cruzi
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ciclina | ciclo celular | Quiescência | Resistência | Trypanosoma cruzi | Biologia celular e molecular

Resumo

Trypanosoma cruzi é o agente causador da Doença de Chagas, endêmica da América Latina e um problema de saúde pública brasileira. Essa doença ainda depende de tratamento pelos mesmos fármacos da década de 1970, e a busca por novos fármacos é um desafio devido a resistência e persistência de T. cruzi aos tratamentos. Durante seu complexo ciclo de vida, T. cruzi transita entre o vetor inseto e hospedeiro mamífero, encontrando em seu caminho diferentes condições das quais as suas quatro formas de vida são adaptadas. Dentre estas formas de vida, amastigotas (no hospedeiro mamífero) e epimastigota (no inseto vetor) são capazes de replicar, expandem a população de T. cruzi e se diferenciam para formas infectivas que são incapazes de replicar. O bloqueio da proliferação na transição para formas infectivas é um evento marcante e sabe-se que o estresse nutricional e fatores ambientais deflagram esse bloqueio, mas permanece desconhecido como é regulado. CDKs e ciclinas regulam a proliferação celular e a entrada em quiescência em eucariotos modelos. Em T. cruzi os homólogos de CDKs, as CRKs (Cdc2-related kinase), e as ciclinas atuam no controle do ciclo celular e o controle da replicação é um fator importante envolvido na persistência deste parasito. Ciclina 5 se destaca dentre as ciclinas por ser capaz de interagir com as duas CRKs caracterizadas (CRK1 e CRK3) e por apresentar sítios de fosforilação que são modulados durante a metaciclogênese em tripomastigotas após contato com matrix extra-celular. Dados preliminares de nosso laboratório sugerem que ciclina 5 tem papel no controle da proliferação celular, atuando na fase S do ciclo celular, uma vez que: (i) sua expressão é modulada durante o ciclo celular, com pico de expressão na fase S e (ii) ciclina 5 é capaz de interagir com a proteína de replicação do DNA Orc1/Cdc6. Assim, esta proposta tem por objetivo identificar a função de ciclina 5 na regulação do ciclo celular por meio da identificação de seus interatores (usando TurboID) e avaliar seu potencial papel não-canônico ao longo do ciclo de vida de T. cruzi. Uma vez que a modulação da proliferação celular é um fator importante envolvido na resistência e persistência de infecção pós-tratamento, entender o papel de proteínas reguladores da proliferação é fundamental para desvendar os mecanismos de resistência celular e na identificação de novos alvos terapêuticos. (AU)