Mecanismos de fisiologia celular, molecular e integrativa subjacentes à depressão respiratória induzida por opióides

• Processo: 22/09734-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Pesquisa
• Data de Início da vigência: 03 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 02 de julho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Thiago dos Santos Moreira
• Beneficiário: Thiago dos Santos Moreira
• Pesquisador Anfitrião: Jan-Marino Ramirez
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Seattle Children'S Research Institute, Estados Unidos
• Assunto(s): Analgésicos opioides Optogenética Tronco cerebral Fenômenos fisiológicos respiratórios
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: neurônios respiratórios | Opióides | optogenética | tronco encefálico | Fisiologia Respiratória

Resumo

A epidemia de opióides ceifa mais de 50.000 vidas todos os anos na América do Norte e contribui para uma queda significativa na expectativa de vida geral em todo o mundo. A principal causa de morte associada a analgésicos à base de opióides e drogas de abuso é a depressão respiratória induzida por opióides (DRIO). Embora o risco de mortalidade aumente de maneira dose-dependente, o uso de opióides é particularmente perigoso porque é imprevisível. Muitas condições aumentam a vulnerabilidade aos opióides, incluindo distúrbios respiratórios do sono, que são muito comuns entre os usuários de opióides. Os opióides causam depressão respiratória e apnéia terminal ao inibir as redes ritmogênicas do tronco encefálico. Este projeto tem 2 objetivos que visam explorar os mecanismos bulbares, particularmente aqueles localizados no grupo respiratório parafacial subjacente ao DRIO. O objetivo 1 emprega uma variedade de abordagens eletrofisiológicas, farmacológicas e optogenéticas in vitro e in vivo para explorar como os opióides inibem a rede ritmogênica inspiratória. Essa rede sensível a opióides forma uma coluna que se estende dinamicamente além do conhecido complexo pré-Botzinger, um circuito essencial para a respiração. O objetivo 2 obterá cortes horizontais desta coluna ritmogênica para dissecar os mecanismos pré e pós-sinápticos que são responsáveis pela cessação da atividade inspiratória e como a região parafacial poderia contribuir para restaurar a atividade respiratória. Este projeto introduz novos conceitos de ritmogênese respiratória e descreve vários mecanismos de ações dos opióides, o que poderia explicar por que a depressão respiratória induzida por opióide é tão imprevisível. Testaremos como a modulação de opióides é sensibilizada por condições hipercápnicas e hipóxicas, ambas as condições são frequentemente experimentadas por usuários de opióides. A pesquisa proposta pode levar a uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes à mortalidade e morbidade associada à crise de opióides. (AU)