Design e síntese de cocristais antimaláricos multicomponentes por meio de inequivalência estrutural e abordagens combinatórias

• Processo: 21/14683-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
• Pesquisador responsável: Gabriel Lima Barros de Araujo
• Beneficiário: Bolaji Charles Dayo Owoyemi
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/04534-1 - Desenho e síntese de cocristais antimalariais multicomponentes através de inequivalência estrutural e abordagens combinatórias, BE.EP.PD
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Abordagem combinatória | Antimalárico | Cocristais farmacêuticos | Engenharia de cristais | Estado sólidos de fármacos | Inequivalência estrutural | pré-formulação

Resumo

A baixa solubilidade em água dos antimaláricos é um desafio que exige um aprimoramento urgente e o desenvolvimento de novas formulações, pois a biodisponibilidade limitada causa a necessidade do uso de altas dosagens, variabilidade na resposta clínica, surgimento de resistência e problemas de eficácia. Avanços recentes no conhecimento da engenharia de cristal apresentam a possibilidade de projetar e sintetizar cocristais de ordem superior (HOCs) com propriedades melhoradas por meio de desigualdade estrutural e abordagens combinatórias, usando o modelo cocristal precursor binário sintetizado que permite a inclusão de uma molécula com energia de ligação mais forte. O objetivo desta pesquisa é sintetizar cocristais farmacêuticos multicomponentes melhorados de medicamentos antimaláricos como formulações de combinação de dose fixa (CDF) por meio de abordagem de desigualdade estrutural usando ingredientes farmacêuticos ativos antimaláricos insolúveis (APIs) de artermisina quinolina e derivados de antifolato, como artemeter, primaquina, mefloquina, sulfadoxina etc. A desigualdade estrutural começa com o projeto do precursor cocristal binário estequiometria como ABB* da cocristalização de IFAs selecionados, A + B. Aqui, o fracamente ligado B* situado em mais de um espaço cristalográfico (unidade assimétrica), ou seja, Z '³ 2 é substituído no ponto de ligação pela inclusão de IFA (C), que apresenta energia não covalente mais forte, e homologa um ABC HOC ternário. A inclusão bem-sucedida de C para projetar o sistema ternário pode exigir a exploração das diferenças químicas usando a complementaridade da síntese combinatória, mimetismo de tamanho de forma de IFA e abordagens de hierarquia de síntons. Estudos de estrutura-propriedade, triagem e caracterização serão analisados por difração de raios-X, técnicas espectroscópicas e integrados a levitador acústico, entre outros. Modelos termodinâmicos e teorias sobre interação não covalente, como funções de densidade de elétrons e contatos dependentes de distância, ajudarão no estudo da complexidade molecular. Por fim, serão investigadas as propriedades do fármaco de interesse farmacêutico, como estabilidade, solubilidade e dissolução dos cocristais farmacêuticos antimaláricos obtidos. Espera-se que este estudo avance o conhecimento atual neste campo, melhore as abordagens sintéticas supramoleculares e contribua para o desenvolvimento de melhores formulações antimaláricas.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

OWOYEMI, BOLAJI C. DAYO; ZELLER, MATTHIAS; DA SILVA, BRENDA PEREIRA; AKINYEMI, AMOS O.; ANDO, ROMULO A.; DE ARAUJO, GABRIEL L. BARROS; BYRN, STEPHEN R.. Drug Property Optimization: Design, Synthesis, and Characterization of Novel Pharmaceutical Salts and Cocrystal-Salt of Lumefantrine. MOLECULAR PHARMACEUTICS, v. 22, n. 2, p. 19-pg., 2025-01-13. (21/14683-9, 23/04534-1)