Validação de inibidores putativos do macrodomínio do SARS-CoV-2 obtidos por triagem virtual

• Processo: 22/14895-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 03 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 02 de julho de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Nicolas Carlos Hoch
• Beneficiário: Isaac de Araujo Matos
• Supervisor: Ivan Ahel
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Oxford, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 21/10124-5 - Planejamento de Inibidores da Enzima Mono-ADP-ribosil-hidrolase do Sars-Cov-2: Uma Nova Classe de Agentes Antivirais?, BP.PD
• Assunto(s): ADP-ribosilação Antivirais Inibidores enzimáticos SARS-CoV-2 Química médica Macrodomínios virais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ADP-ribosilação | antivirais | inibidores enzimáticos | macrodomínio | SARS-CoV-2 | Triagem Virtual | Química Medicinal

Resumo

Durante as infecções virais, uma das estratégias empregadas pelo sistema imune inato é a chamada resposta do interferon (IFN), que induz a expressão de diversas proteínas antivirais para reduzir a replicação e a patogênese viral. Essa resposta do hospedeiro inclui uma classe de enzimas chamadas poli(ADP-ribose) polimerases (PARPs) que catalisam a modificação pós-traducional de proteínas com unidades de ADP-ribose. Essa ADP-ribosilação tem um papel importante contra agentes virais, incluindo o vírus SARS-CoV-2, seja pela amplificação da cascata de sinalização do interferon ou por meio de funções antivirais diretas, como degradação de ácidos nucleicos e proteínas virais. Para neutralizar essa atividade, enzimas virais conhecidas como macrodomínios catalisam a hidrólise desta ADP-ribosilação, permitindo a replicação e patogênese viral. É importante ressaltar que mutações nos resíduos do sítio ativo são essenciais para a atividade catalítica do macrodomínio e estas diminuem a patogênese de coronavírus em camundongos, validando assim, o macrodomínio como um alvo molecular promissor para o desenvolvimento de novos agentes antivirais. Neste contexto, esta bolsa de estágio no exterior visa validar potenciais inibidores do macrodomínio do SARS-CoV-2 obtidos por triagem virtual, tanto para atividade alvo no macrodomínio do SARS-CoV-2 quanto na seletividade contra enzimas humanas da mesma família. Por fim, esta proposta permitirá a colaboração entre nosso grupo e o do Prof. Ivan Ahel, líder mundial no desenvolvimento de inibidores de macrodomínios, além de fomentar uma parceria entre a Universidade de São Paulo e Oxford e consequentemente possibilitar a formação de recursos humanos qualificados para a implementação nacional de bioensaios enzimáticos robustos. (AU)