Desvendando a participação do receptor P2Y1 nas disfunções estriatais causadas pela depleção de dopamina em camundongos: uma abordagem eletrofisiológica

• Processo: 23/06200-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 22 de agosto de 2023
• Data de Término da vigência: 21 de agosto de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Roberta Andrejew Caetano
• Supervisor: Baufreton Jerome
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Université de Bordeaux, Carreire/Victoire, França
• Vinculado à bolsa: 19/24553-5 - O papel do receptor P2Y1 na Doença de Parkinson, BP.DR
• Assunto(s): Gânglios da base Eletrofisiologia Degeneração neural Doença de Parkinson Receptores purinérgicos P2Y1
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Basal Ganglia | Dopamine depletion | electrophysiology | neurodegeneration | Parkinsons Disease | P2Y1 receptor | Eletrofisiologia

Resumo

Os gânglios da base é um centro que realiza o controle do movimento. Sua circuitaria é principalmente formada pelas projeções neuronais glutamatérgicas do córtex e do tálamo; GABAérgicas do estriado e do globo pálido; e dopaminérgicas da substantia nigra. Receptores de dopamina presentes nos neurônios GABAérgicos controlam sua excitabilidade, plasticidade e liberação de neurotransmissores. O modelo de parkinsonismo em roedores apresenta hipoatividade dos receptores D1 de dopamina e hiperatividade dos receptores D2, os quais promovem e inibem o movimento em condições saudáveis, respectivamente. O receptor purinérgico P2Y1 (P2Y1R) é preferencialmente ativado por ADP extracelular e pode modular a liberação de glutamato e dopamina, a neuroinflamação e a plasticidade sináptica. O P2Y1R tem um papel importante na regulação da hiperexcitabilidade dos astrócitos e diversos trabalhos indicam que o P2Y1R presente nos astrócitos pode controlar a sinalização de glutamato neuronal, a indução de LTP e a integridade sináptica, bem como regular a morte de neurônios glutamatérgicos mediada pelos receptores ionotrópicos de glutamato do tipo NMDA. Dados do projeto de doutorado da aluna Roberta Andrejew indicam que o P2Y1R está participando do processo de morte dos neurônios dopaminérgicos e do prejuízo motor induzido pelo modelo de depleção de dopamina. Portanto, nós hipotetizamos que o P2Y1R poderia modular a liberação de glutamato pelos terminais pré-sinápticos glutamatérgicos do córtex que se projetam para o estriado, possivelmente modulando os astrócitos presentes no estriado, e, consequentemente, afetando a comunicação dos neurônios GABAérgicos do estriado que se projetam para o globo pálido dos animais que sofreram depleção de dopamina. Para avaliar essa via, nós iremos realizar diversos registros eletrofisiológicos para acessar a excitabilidade e a liberação de neurotransmissores dos e pelos neurônios do córtex, do estriado e do globo pálido no modelo de depleção de dopamina em camundongos sob a modulação do P2Y1R. Para isso, pretendemos modular especificamente neurônios das vias direta e indireta pela injeção de constructos virais que carregam genes fluorescentes para, assim, permitir sua distinção e, posteriormente, ativá-los seletivamente utilizando estimulação por luz. Aplicando o método de optogenética conseguiremos por fim estabelecer se o P2Y1R está participando da circuitaria estriatal. No final deste projeto, pretendemos ter estabelecido se o P2Y1R (1) participa da neurotransmissão de glutamato cortico-estriatal, e se isso é modulado pelos astrócitos, e se (2) modula a circuitaria estriatal seletivamente via neurônios da via direta ou indireta no contexto de depleção de dopamina em camundongos. (AU)