Papel do NRF2 no processo de morte celular por ferroptose em Carcinoma de Pulmão de Células não Pequenas

• Processo: 23/04387-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Clarissa Ribeiro Reily Rocha
• Beneficiário: Karoline Almeida Lima
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/19435-3 - Papel de danos no DNA e função mitocondrial em envelhecimento vascular, imune e neurológico (DNA MoVINg), AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/17832-3 - O Papel da Via de NRF2 na Ferroptose em Carcinoma de Pulmão de Células Não Pequenas, BE.EP.DR
• Assunto(s): Oncologia Neoplasias pulmonares Carcinoma pulmonar de células não pequenas Ferroptose Fator 2 relacionado a NF-E2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Pulmão | Ferroptose | Nrf2 | Pdl1 | Oncologia

Resumo

Cerca de 20-30% dos cânceres de pulmão de células não pequenas (CPCNP) apresentam mutações na via de NRF2. Devido a sua capacidade de induzir a expressão de genes antioxidantes e proteger a célula tumoral de morte celular, essas mutações têm sido associadas a um mau prognóstico e resistência a quimioterápicos e imunoterápicos. A ferroptose é um tipo de morte celular programada recentemente descoberto, que tem sido explorada como alternativa terapêutica no câncer, onde indutores de ferroptose têm se mostrado eficientes em estudos clínicos em diferentes tipos tumorais. A literatura recente sugere que a ferroptose contribui para a eficácia antitumoral da imunoterapia antiPDL1. Contudo, o papel do fator de transcrição NRF2 na regulação da ferroptose ainda precisa ser esclarecido. Devido à grande ocorrência de mutações na via de NRF2 em câncer de pulmão, e seu potencial papel na regulação da ferroptose, neste projeto buscamos elucidar o papel do NRF2 e seus genes alvo na modulação da ferroptose em linhagens de CPCNP, a fim de compreender se essas células podem ser ressensibilizadas aos tratamentos quimioterápicos e imunoterápicos em combinação com indução da ferroptose e modulação de NRF2. Para isso, iremos utilizar linhagens celulares de CPCNP com diferentes padrões de expressão de NRF2 para determinar a sua sensibilidade à ferroptose. Bem como, iremos caracterizar a expressão de NRF2 e seus genes alvo anti e pró-ferroptóticos em linhagens de adenocarcinoma de pulmão. Também, analisaremos os efeitos da hiperativação da via KEAP1/NRF2 na morte celular dependente de ferro, investigando um possível controle dependente de NRF2 da ferroptose nesse subtipo tumoral. Validando genes ferroptóticos regulados por NRF2 e correlacionando a expressão do fator de transcrição com assinatura de ferroptose. E, por fim, avaliaremos uma possível sinergia no tratamento com modulares de ferroptose e quimioterápicos e/ou imunoterápicos de linhagens celulares de CPCNP com diferentes níveis de expressão de NRF2, assim como investigaremos os mecanismos moleculares que ligam PDL1 à ferroptose. Acreditamos que os resultados desse projeto tem grande potencial para servir de base para futuros ensaios clínicos na busca de alternativas terapêuticas para este subtipo molecular de câncer de pulmão resistente e sem uma terapia-alvo validada na clínica, se mostrando uma doença extremamente desafiadora. (AU)