Estudo do papel da gliconeogênese em macrófagos inflamatórios

• Processo: 23/05714-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Paulo Estevão Ferreira Macêdo
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/16030-0 - Adaptação imunometabólica de macrófagos teciduais residentes na saúde e na doença, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/14812-1 - A repressão de PCK2 promove acúmulo precoce de fumarato em macrófagos ativados com LPS, BE.EP.MS
• Assunto(s): Gluconeogênese Imunometabolismo Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: gliconeogênese | Imunometabolismo | Macrófagos | Imunometabolismo

Resumo

Macrófagos são fagócitos apresentadores de antígeno que desempenham papel central na fisiopatologia de diversas doenças. Sua plasticidade lhes confere a possibilidade de adotar perfis pró (M1-like) ou anti-inflamatório (M2-like) a depender do microambiente de citocinas e substratos que os cercam. Esta versatilidade depende da capacidade de reprogramarem seu metabolismo celular a fim de suprirem as demandas energéticas basais e exercerem suas funções imunes. Células M1-like possuem o metabolismo centrado na glicólise, enquanto aquelas M2-like adotam a fosforilação oxidativa (OXPHOS) como principal rota metabólica. A maioria dos estudos investiga o imunometabolismo de macrófagos em meios com altas concentrações de glicose. Portanto, esta dicotomia metabólica (glicólise vs OXPHOS) encontrada para macrófagos M1-like e M2-like, respectivamente, reflete, na verdade, resultados de um modelo simples que ignora as prováveis reprogramações metabólicas e perfis de ativação adotados sob diferentes concentrações extracelulares de substrato. Embora seja conhecido que macrófagos cultivados em elevadas concentrações de glicose secretam altos níveis de citocinas pró-inflamatórias, a resposta destas células em escassez ou privação de glicose - bem como as vias metabólicas que sustentam esta resposta - permanecem amplamente inexploradas. Essa questão precisa ser investigada, visto que esta população celular sobrevive e exerce funções efetoras em ambientes com baixa concentração de glicose, como tumores e tecidos cronicamente inflamados. Achados recentes evidenciaram que populações de células mieloides e linfoides não apenas realizam gliconeogênese, mas dependem dela para sobreviver e exercerem suas funções. Hipotetizamos que a sobrevivência e função de macrófagos durante a escassez de glicose é dependente da gliconeogênese. Adotando modelos de silenciamento gênico para as enzimas gliconeogênicas in vitro e in vivo, em diferentes concentrações de substrato, esperamos encontrar diferenças quantitativas nos marcadores de ativação destas células. Este achado revelaria mecanismos ainda não descritos de modulação da resposta de macrófagos, colocando a gliconeogênese como potencial alvo para o desenvolvimento de estratégias de regulação da resposta imune do hospedeiro em condições patológicas em que macrófagos desempenham um papel relevante.