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Predição de alterações estruturais em citocinas causadas por mutações pontuais utilizando AlphaFold2 e Dinâmica Molecular para Vacinologia de Precisão

Processo: 23/09291-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
Situação:Interrompido
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunogenética
Pesquisador responsável:Helder Takashi Imoto Nakaya
Beneficiário:Peter Park
Instituição Sede: Centro de Inovação da USP (INOVA). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/14933-2 - Biologia integrativa aplicada à saúde humana, AP.JP2
Bolsa(s) vinculada(s):24/14345-4 - Desenvolvimento de Pipeline de Dinâmica Molecular para Predição de Efeitos de Mutações na Vacinologia de Precisão, BE.EP.PD
Assunto(s):Simulação de dinâmica molecular   Estudo de associação genômica ampla   Inteligência artificial   Vacinas   Biologia estrutural
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:AlphaFold2 | Dinâmica Molecular | Gwas | Inteligência Artificial | polimorfismos de nucleotídeo único | Vacinas | Biologia Estrutural

Resumo

Esse projeto tem como objetivo integrar dados genômicos de pacientes com a Biologia Estrutural, tendo como objetivo predizer a eficácia de vacinas a nível individual. Vacinas são fundamentais na prevenção de doenças infecciosas e sua eficácia pode variar entre indivíduos devido a variações genéticas que afetam a produção de citocinas, proteínas sinalizadoras envolvidas na resposta imune. Estudos recentes têm demonstrado que polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes de citocinas podem levar a uma resposta imunológica alterada e a uma maior suscetibilidade a doenças. O uso de simulações de Dinâmica Molecular (MD) tem permitido a investigação dos efeitos dos SNPs em genes relacionados a citocinas em nível molecular, proporcionando novos insights sobre as mudanças na estrutura e na função proteica. Recentemente, o banco de dados ABraOM (Arquivo Brasileiro Online de Mutações) foi criado, onde variantes genéticas de 1171 genomas completos de idosos brasileiros não aparentados de São Paulo foram reunidas com suas consequências preditas (e.g. mutações não sinônimas). Este projeto tem o objetivo de integrar dados genômicos com a Biologia Estrutural, analisando dados de SNPs de pacientes brasileiros, obtidos no ABraOM, e avaliar a consequência de mutações não sinônimas na estrutura de citocinas fundamentais na resposta imune, como: IL2, IL10, IL1b, IL6, IFNA, IFNB e IFNG. Utilizando o AlphaFold2, um programa de inteligência artificial que prediz com alta acurácia a estrutura de proteínas, geraremos estruturas das proteínas controle e mutadas. E por meio de simulações de Dinâmica Molecular, avaliaremos o comportamento estrutural das proteínas controle e mutadas. A partir dessas simulações, mediremos o nível de deformação estrutural proteico resultante de SNPs únicas e combinadas. Os resultados podem fornecer importantes informações acerca do mecanismo de ação de vacinas e citocinas e sobre a eficácia de vacinas em pacientes que apresentem SNPs de alto impacto conformacional proteico, abrindo-se assim caminho para o diagnóstico de precisão, prevendo a reação e eficácia de vacinas a partir da análise do genoma do paciente.

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