Modelagem da matriz extracelular e da transição epitelial-mesenquimal por gradiente histomolecular em neoplasia neuroendócrina pulmonar para decisões clínicas

• Processo: 23/09682-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Fixação de Jovens Doutores
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Acordo de Cooperação: CNPq
• Pesquisador responsável: Vera Luiza Capelozzi
• Beneficiário: Tabatha Gutierrez Prieto Martins Rocha
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/01158-9 - Modelagem da matriz extracelular e da transição epitelial-mesenquimal por gradiente histomolecular em neoplasia neuroendócrina pulmonar para decisões clínicas, AP.R
• Assunto(s): Imuno-histoquímica Matriz extracelular Prognóstico Transição epitelial-mesenquimal Pneumopatias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: imuno-histoquímica | matriz extracelular | Neoplasias neuroendócrinas pulmonares | prognóstico | Transição epitelial-mesenquimal | Patologia Pulmonar

Resumo

Introdução: Estudos prévios têm descrito, através da análise genômica no tecido tumoral, a busca pela aplicação de biomarcadores associados à progressão metastática e à morte por câncer, principalmente, baseados em observações do comportamento de tumores primários. No entanto, os estudos não priorizam a pesquisa de biomarcadores capazes de identificar os efeitos da fibrose associada ao estroma, no tumor, e que pode ser terapeuticamente relevante no caso de lesões metastáticas. As neoplasias pulmonares neuroendócrinas (PNENs) são classificadas em quatro grupos distintos: os tumores carcinoides atípico (CA) e típico (CT), os carcinomas neuroendócrinos de grandes células (CNEGC) e os carcinomas pulmonares de pequenas células (CPPC). O comportamento desses tumores é muito diverso, enquanto os tumores carcinoides tendem a serem menos agressivos, os CNEGC e os CPPC apresentam-se, frequentemente, metastáticos no momento do diagnóstico e com pior prognóstico para o paciente. Os mecanismos moleculares que levam às metástases de PNENs permanecem amplamente desconhecidos e requerem estudos mais aprofundados. Contudo, a identificação de genes fibróticos em tumores primários e seus efeitos no microambiente tumoral (TME) como novos biomarcadores e alvos terapêuticos para PNENs parece ser promissora. Uma vez que os PNENs se originam das células neuroectodérmicas, fatores responsáveis pela ativação da transição epitelial para mesenquimal (EMT) despontam como possíveis biomarcadores envolvidos na transformação genotípica dessas células neuroectodérmicas levando à modificação no fenótipo celular final. Neste cenário, as pesquisas de marcadores adicionais, também aplicáveis a espécimes de biópsia, que correlacionem os subtipos de PNENs com a resposta ao tratamento sistêmico, são imprescindíveis, e os potenciais candidatos atuais são os genes EMT neurogênicos. Objetivos: No presente estudo, através de uma coorte de pacientes diagnosticados com PNENs pretendemos avaliar perfis de expressão de proteínas fibróticas, que estão envolvidas na matriz extracelular (MEC) como, (TGF-²1, COL1A2, COL3A1, COL5A2, ITGA5, ITGAV e ITGB1) e de proteínas relacionadas a EMT, incluindo (BMP1, BMP7, CALD1, CDH1, EGFR, ERBB3, PLEK2, SNAI2, STEAP1, TCF4, CDH2, KRT14, CAV2, DSC2 e IL1RN) para elucidar como o envolvimento dessas proteínas podem facilitar o mecanismo de invasão e de metástase em PNENs. Materiais e Métodos: As amostras tumorais de uma coorte de pacientes brasileiros diagnosticados com tumores pulmonares primários - PNENs (carcinoides atípicos e típicos, n=100; carcinoma neuroendócrino de grandes células e carcinoma pulmonar de células pequenas, n=100), oriundas do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HC-FMUSP) e do Instituto do Coração (Incor) serão submetidas à investigação de proteínas fibróticas da MEC e de expressão de proteínas relacionadas à EMT, avaliadas por meio de ensaios in situ. Esses ensaios consistem em imuno-histoquímica, imunofluorescência e quantificação semi-automatizada. Além disso, para avaliar o matrissoma da MEC, usaremos a coloração do pentacromo de Movat. Assim, a expressão das proteínas da MEC e da EMT será correlacionada com os parâmetros clínico-patológicos e implicações prognósticas usando os testes estatísticos relevantes. Conclusão: Através da pesquisa apresentada, inferimos que os possíveis padrões diferenciais das proteínas da MEC e da EMT nos diferentes subtipos histológicos de PNENs podem alavancar os estudos sobre o papel dessas proteínas no processo metastático e no comportamento distinto desses tumores. Além disso, pretendemos demonstrar que as proteínas da EMT e da MEC mantêm uma forte influência sobre as células cancerígenas neuroendócrinas, permeando a invasão e permitindo a metástase com implicações na sobrevida do paciente.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PRIETO, T. G.; BALDAVIRA, C. M.; FARIA, C. S.; AB'SABER, A.; TAKAGAK, T.; CAPELOZZI, V.. Synergistic interaction between extracellular matrix and epithelial-mesenchymal transition factors drives invasive and metastatic phenotypes in pulmonary neuroendocrine tumors. JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, v. 20, n. 3, p. 2-pg., 2025-03-01. (23/09682-9, 23/01158-9, 18/20403-6, 23/02755-0)

MACHADO BALDAVIRA, C.; GUTIERREZ PRIETO, T.; SILVERIO FARIA, C.; AB'SABER, A.; TAKAGAKI, T.; TEODORO, W. R.; CAPELOZZI, V. L.. Effects of cumulative association resulting from different combinations of epithelial-mesenchymal transition proteins and clinical variables on NSCLC behaviour. Virchows Archiv, v. 485, p. 1-pg., 2024-09-01. (23/09682-9, 23/01158-9, 18/20403-6, 23/02755-0)

BALDAVIRA, CAMILA MACHADO; PRIETO, TABATHA GUTIERREZ; NAGAI, MARIA APARECIDA; CAPELOZZI, VERA LUIZA. PI4K2A: a novel potential therapeutic target for lung cancer. TRANSLATIONAL LUNG CANCER RESEARCH, v. 13, n. 1, p. 6-pg., 2024-01-12. (23/09682-9, 23/01158-9, 18/20403-6, 23/02755-0)