Editor de Base de Adenina (ABE) para corrigir variantes patogênicas em células-tronco hematopoéticas de pacientes com telomeropatias

• Processo: 24/00289-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 18 de maio de 2024
• Data de Término da vigência: 17 de maio de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues
• Beneficiário: Vinícius Silva de Carvalho
• Supervisor: Guy Sauvageau
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Université de Montréal, Canadá
• Vinculado à bolsa: 21/08755-7 - Efeito de UM171 na expansão in vitro de células-tronco hematopoéticas de pacientes com telomeropatias, BP.DR
• Assunto(s): Terapia baseada em transplante de células e tecidos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Advanced Cell Therapy | Aplastic anemia | Base-editing technology | Hematopoietic stem cell | Telomeres | Terapia celular

Resumo

Os telômeros são sequências repetitivas de hexanucleotídeos localizadas nas extremidades dos cromossomos lineares que, quando criticamente curtos, podem desencadear instabilidade cromossômica, senescência ou apoptose. Variantes patogênicas em genes envolvidos na biologia dos telômeros podem levar ao encurtamento excessivo dos telômeros e à doenças que afetam mais frequentemente a medula óssea, mas também a pele, pulmões, fígado e predispondo ao câncer, coletivamente chamadas de telomeropatias. O complexo telomerase é crucial para manter a homeostase das células-tronco hematopoéticas (CTHs). O envelhecimento afeta as (CTHs), diminuindo sua capacidade de auto-renovação e habilidade de se diferenciar em células linfoides. Defeitos no sistema de manutenção dos telômeros levam ao esgotamento prematuro do pool de CTHs, resultando em medulas hipocelulares ou aplásticas. O tratamento mais eficaz para falência da medula em pacientes com telomeropatias é o transplante alogênico de CTHs, mas isso é limitado pela disponibilidade limitada de doadores compatíveis, comorbidades e complicações na condicionamento. Transplantes autólogos oferecem uma abordagem terapêutica promissora ao minimizar desafios relacionados a doadores, reduzir riscos de rejeição, diminuir a incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e acelerar a recuperação. Uma alternativa para superar as limitações na proliferação celular decorrentes do encurtamento telomérico e instabilidade genética envolve a correção de variantes patogênicas nas células dos pacientes. Essa correção pode aprimorar o processo de expansão in vitro usando o UM171, que já demonstrou ser promissor. Neste estudo colaborativo entre a Universidade de São Paulo (USP) e a Université de Montréal (UdeM), pretendemos utilizar a edição de base para corrigir mutações específicas em CTHs de indivíduos com telomeropatias. Este estudo colaborativo visa fortalecer a parceria contínua entre USP e UdeM no campo da hematologia, contribuindo para novas abordagens terapêuticas no tratamento de pacientes com distúrbios relacionados à biologia dos telômeros.