Investigando o papel da atividade de retrotransposons e retrocópias no câncer e suas implicações para a origem e manutenção das células tronco tumorais

• Processo: 23/11499-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Pedro Alexandre Favoretto Galante
• Beneficiário: Gabriel Arantes Galvão Dias dos Santos
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia computacional Neoplasias Células-tronco neoplásicas Transcriptômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformática | câncer | células tronco tumorais | Elementos móveis do DNA | Transcriptômica | Bioinformática e Genômica

Resumo

Retrotransposons são uma classe de elementos móveis do DNA que usam um intermediário de RNA para se mover no genoma. Esses elementos são classificados em retrotransposons LTR (derivados de infecções exógenas ancestrais por retrovírus) e não-LTR (principalmente LINEs e SINEs). Além disso, a maquinaria de LINE pode capturar outros mRNA maduros (in trans) e re-inseri-los no genoma, formando retrocópias de genes codificadores, por exemplo. As retrocópias de mRNAs são duplicatas gênicas caracterizadas por possuírem somente os éxons do gene parental, ausência de regiões regulatórias (para transcrição) e presença da cauda poli-A inserida no genoma. Apesar dos retroelementos corresponderem a quase 50% do genoma humano, a grande maioria deles estão reprimidos para transcrição nas células somáticas. Isso muda em condições específicas, como no câncer, onde por reprogramação epigenética, vários desses elementos são "reativados" e expressos. Curiosamente, em alguns processos fisiológicos também há a reativação desses elementos, como em algumas fases da embriogênese. Trabalhos mostram que esses retrotransposons têm papéis importantes no fenótipo de células troncos e na aquisição de pluripotência celular. Cancer stem cells (CSC) são um tipo de célula no microambiente tumoral responsável pela plasticidade do câncer. Elas têm grande importância clínica pois se correlacionam com tumores de alta agressividade, heterogeneidade e resistentes a tratamentos. Apesar disso, pouco se sabe sobre o perfil completo de expressão gênica das CSC. Considerando o papel de retroelementos na pluripotência celular, criamos a hipótese de que esses elementos têm atividade e um papel funcional nas CSC. Portanto, neste projeto, pretendemos caracterizar a atividade de retrotransposons e retrocópias, assim como o grau de stemness, em amostras de tumores primários, a fim de identificar possíveis implicações da atividade desses elementos móveis com a origem e manutenção das CSCs. Este será um estudo amplo, em mais de 10 mil amostras de 12 tipos tumorais, onde iremos não só investigar o perfil detalhado de expressão dos retroelementos e retrocópias, mas também os possíveis mecanismos de regulação desses elementos na origem e manutenção do stemness em tumores, assim como sua consequência para desfechos (e.g., sobrevida global) de pacientes oncológicos. Também iremos utilizar dados de single cell RNA sequencing, de alguns tumores, para investigar de forma direta a expressão de retroelementos e retrocópias nas CSCs e não em outras células do microambiente tumoral. Por fim, iremos realizar validações em linhagens celulares para investigar de forma direta o papel do retroelementos no stemness celular. Acreditamos que os resultados aqui obtidos poderão contribuir para um entendimento mais amplos da relação entre a atividade dos retrotransposons e a origem de células-tronco tumorais, gerando avanços no campo da oncologia molecular e catalisando o desenvolvimento de estratégias terapêuticas inovadoras, focadas na atividade dos retrotransposons, para alguns tipos tumorais.