Salmonella Typphimurium modificada com o gene da IL-18 como opção de tratamento para câncer coloretal agressivo e metastático: avaliando o potencial terapêutico em modelos de organoides de CRC metatastáticos murinos e organoides de CRC humanos

• Processo: 24/01808-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Fernanda de Freitas Anibal
• Beneficiário: Talita Motta Quiarim
• Supervisor: Rebecca Kesselring
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universitätsklinikum Freiburg, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 22/06194-0 - Avaliação da expressão do gene da IL-18 por Salmonella typhimurium no controle do crescimento de células tumorais colorretal in vitro e in vivo., BP.DR
• Assunto(s): Neoplasias colorretais Interleucina-18 Imunoterapia Metástase Organoides Salmonella typhimurium
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer colorretal | Il-18 | imunoterapia | Metástase | Organóides | Salmonella typhimurium | Imunoterapia de câncer coloretal

Resumo

Câncer colorretal (CRC) é o terceiro câncer mais comum no mundo e é considerado um problema de saúde pública. É uma doença multifatorial que envolve fatores de risco genéticos, ambientais e de estilo de vida. CRC possui uma das maiores taxas de mutação em relação aos outros tipos de câncer, e APC, TP53 e KRAS são os genes mutados mais recorrentes em metástases. Embora haja um progresso significativo na terapia do câncer, a maioria dos pacientes luta com a doença, devido à resistência às quimioterapias, e morre dentro de 5 anos após o diagnóstico inicial, destacando a necessidade de encontrar novas abordagens terapêuticas no tratamento do CRC, especialmente CRC metastático. Sabe-se que a microbiota tem um papel importante no desenvolvimento do CRC e novas pesquisas mostram a importância do uso de bactérias como potentes agentes antitumorais, sendo que elas podem ser manipuladas geneticamente para transportar agentes antitumorais a serem liberados no microambiente tumoral. Salmonella Typhimurium tem sido extensivamente estudada como uma bactéria promissora usada no transporte de agentes antitumorais, uma vez que pode sobreviver em ambientes aeróbicos e anaeróbios e tem uma preferência para colonizar o microambiente tumoral, abrigando tumores pequenos a grandes, e mesmo sítios de metástase acessando através do sistema circulatório, e são capazes de estimular a resposta imune inata e adaptativa contra as células tumorais. A interleucina-18 (IL-18) é um membro de citocinas pró-inflamatórias e imunorreguladoras da família IL-1 e foi encontrada como um regulador chave para a homeostase da mucosa no trato gastrointestinal e numerosos estudos propõem que a IL-18 pode ser um agente terapêutico útil para CRC. Neste projeto, um modelo de CRC metastático utilizando camundongos com transplante ortotrópico de organoides APTAK será usado para imitar realisticamente a carcinogênese e metástase de pacientes UICC estágio IV de CRC. Os organoides APTAK são tumores organoides agressivos de células epiteliais intestinais murinas que foram sintetizadas para serem desprovidas de APC, TP53, Tgfbr2 e expressar KRAS constitutivamente ativo (KrasG12D) e uma isoforma ativada miristoladada de Akt1. Este organoide imita um tumor primário do cólon com alto potencial metastático, contendo características invasivas que dão origem a metástases em até 80% dos camundongos inoculados, principalmente no fígado e peritônio e ocasionalmente no pulmão. Além disso, Salmonella Typhimurium (SL3261) modificada com o gene IL-18, previamente construída, será utilizada no tratamento de organoides APTAK in vitro e in vivo, tanto no CRC primário quanto na metástase. Além disso, o papel das bactérias modificadas será analisado na microbiota intestinal de camundongos inoculados com organoides APTAK. Organoides humanos provenientes de CRC primários e metástases de CRC estarão disponíveis para ensaios in vitro para avaliar o papel da IL-18 no tratamento de organoides humanos de CRC e em modelos de CRC de camundongos com PDTO (organoide tumoral derivado do paciente).