A inibição do receptor tromboxano (tp) em adipócitos estimula a termogênese e melhora a homeostase glicêmica

• Processo: 24/01061-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Luiz Osório Silveira Leiria
• Beneficiário: Gabriel Salerno Costa
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Diabetes mellitus tipo 2 Obesidade Doenças metabólicas Metabolismo energético Termogênese
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: gasto energético | homeostase glicêmica | Receptor Tromboxano | termogênese | Doenças metabólicas

Resumo

O tecido adiposo, constituído por células especializadas denominadas adipócitos, é classificado em branco (TAB), marrom (TAM) e bege (TABeg). Esses tecidos apresentam diferenças morfológicas, sendo o TAB formado por adipócitos uniloculares, enquanto o TAM e o TABeg possuem adipócitos multiloculares, ricos em mitocôndrias. O TABeg é diferenciado do branco por estímulos, como a exposição ao frio, por um processo denominado "browning", no qual os adipócitos do TABege adquirem características termogênicas semelhantes às do TAM. Além de exercerem função endócrina por meio da secreção de diversas adipocinas, o TAM e o TABeg possuem uma especialização adicional: são considerados gorduras termogênicas. A termogênese é o processo pelo qual esses tecidos produzem calor, sendo regulada principalmente pela proteína desacopladora UCP1, que permite a oxidação de substratos energéticos sem a geração de ATP, contribuindo para a manutenção da temperatura corporal e o equilíbrio metabólico. A ativação dos mecanismos termogênicos nas gorduras termogênicas tem sido relevante para a regulação de doenças cardiometabólicas, como obesidade e resistência à insulina. Por isso, a busca por alvos, como receptores, que regulam a termogênese no tecido adiposo precisa de um foco maior. Dados na literatura mostram que o receptor de tromboxano (TP) é expresso em níveis elevados no tecido adiposo de indivíduos com obesidade e resistência à insulina, e a deleção global desse receptor em camundongos KO-TP resultou em aumento do gasto energético e melhora na sensibilidade à insulina. Nosso grupo de pesquisa tem demonstrado uma importante relação entre os receptores TP e a termogênese. No uso de antagonistas do receptor TP, como o TPA, administrados em camundongos alimentados com dieta hiperlipídica (HFD), observou-se melhora na tolerância à glicose, redução da glicemia de jejum, diminuição da insulina circulante, perda de peso corporal e redução da lipemia. Nossos resultados anteriores também demonstraram que animais selvagens expostos ao frio apresentam um aumento significativo da proteína TP, enquanto os camundongos AdipoqCRE-TPflox exibem maior gasto energético e aumento no consumo de oxigênio. Aventamos a hipótese de que a ativação do receptor TP modula negativamente vias termogênicas nos tecidos adiposos termogênicos, enquanto a deleção específica de TP no tecido adiposo potencializaria a termogênese, culminando no aumento do gasto energético e melhora da homeostase glicêmica. O objetivo central deste projeto será investigar o papel do receptor TP na regulação da termogênese e na homeostase glicêmica, utilizando um modelo de camundongos com deleção específica do receptor TP no tecido adiposo (AdipoqCRE-TPflox), esta ferramenta será crucial para entender como a modulação dessa via pode impactar a ativação termogênica e a regulação do metabolismo energético. Para isto será investigado: se a ausência do TP em adipócitos aumenta a capacidade termogênica dos adipócitos marrom e bege; seus efeitos da deleção do TP na homeostase glicêmica; a sinalização intracelular mediada pelo TP em adipócitos. Portanto, este projeto será de grande importância, pois poderá fornecer insights cruciais sobre o papel do receptor TP na regulação da termogênese e na homeostase glicêmica, oferecendo novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias mais eficazes no combate à obesidade e à resistência à insulina.