Uso de células CAR-NK anti-CD19 expressando citocinas IL-15/IL-15R± e IL-27 como tratamento alogênico para neoplasias de linfócitos B

• Processo: 23/09711-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Virginia Picanço e Castro
• Beneficiário: Alison Felipe Bordini Biggi
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/07055-9 - Núcleo de Terapia Celular - NuTeC, AP.NPOP
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/01430-6 - Análise funcional de células CAR-NK primárias co-expressando citocinas e direcionadas a CD19 e ROR1, BE.EP.DR
• Assunto(s): Neoplasias Citocinas Imunoterapia Terapia baseada em transplante de células e tecidos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Car-Nk | citocinas | imunoterapia | Receptor quimérico de antígeno | terapia celular | Terapia Celular

Resumo

O enorme sucesso das células T-CAR gerou entusiasmo em modificar geneticamente células NK com CAR para aumentar sua capacidade de eliminar células tumorais. As células NK-CAR têm várias vantagens sobre as células T-CAR. Primeiro, ao contrário das células T-CAR, as células NK-CAR retêm uma capacidade intrínseca de reconhecer e direcionar células tumorais através de seus receptores nativos, tornando menos provável a evasão de células tumorais por meio de regulação negativa do antígeno alvo CAR. Segundo, as células NK-CAR não sofrem expansão clonal in vivo ou rejeição imunológica, portanto, não causam a síndrome de liberação de citocinas (CRS), observada em muitos ensaios clínicos de T-CAR. Por fim, as células NK exigem requerimentos menos restritos para a compatibilidade de HLA e não têm o potencial de causar doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), um risco importante imposto pela imunoterapia com células T-CAR, o que torna possível que as células NK-CAR sejam prontas para uso terapêutico alogênico (off-the-shelf). No entanto, a sobrevivência de NK e a expansão celular ainda são obstáculos desafiadores. Nossa hipótese é que novos construtos CAR de quarta geração, modulando as vias IL-15 ou IL-27 possam promover aumentos significativos na proliferação, ativação, secreção de citocinas e atividade citolítica tumoral de células NK. Com o intuito de testar essa hipótese, nosso grupo de pesquisa desenvolveu CARs anti CD19 coexpressando IL-15 solúvel ou IL-15 complexada ao seu receptor RA e IL-27 (CARs de quarta geração). Nossos dados destacaram que estes três novos vetores (4 geração) foram mais eficientes do CAR.19 (segunda geração) em células NK-92. Porém, mecanismos moleculares relacionados à ativação e resposta desses construtos ainda não estão elucidados. Com base nos nossos dados preliminares, o objetivo deste estudo é avaliar o perfil de transcriptoma de NK-92 modificada com os diferentes construtos, bem como identificar vias de sinalização e moléculas de checkpoint imunológicos que possam ser moduladas por estas citocinas. Além disso, este trabalho visa avaliar o potencial citotóxico destes vetores em células NK primárias in vitro e in vivo.