Caracterização do peptídeo derivado do sítio de ancoragem da PI3K na TrkA e seu efeito na via de sinalização.

• Processo: 24/05278-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Deborah Schechtman
• Beneficiário: Giovanna Souza Stival
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/06982-6 - Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica, AP.TEM
• Assunto(s): Fatores de crescimento neural Fosfatidilinositol 3-quinases Sinalização Transdução de sinais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ngf | Pi3K | PLCy | Sinalização | TrkA | Sinalização Celular

Resumo

Atualmente, a busca por tratamentos eficazes para o alívio da dor é um grande desafio, uma vez que muitos indivíduos não experimentam melhorias significativas ao recorrer a analgésicos anti-inflamatórios e/ou opioides disponíveis no mercado. Para suprir tal lacuna terapêutica, devemos ter um melhor conhecimento das vias que levam à sinalização da dor, sendo de nosso interesse a via mediada pelo receptor de tropomiosina quinase A (TrkA), uma tirosina quinase ativada mediante ligação ao fator de crescimento neural (NGF). A formação do complexo TrkA-NGF age sobre a fosforilação de tirosinas específicas, que ativa sítios de ligação de domínios PTB e SH2 da TrkA, os quais servem como sítios de ancoragem de importantes vias, como a da mitogen activated protein kinase (MAPK), a de domínio regulatório da fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K) e a da fosfolipase C (PLC). Essas duas primeiras ativam a cascata ERK e a proteína Akt, as quais comandam processos celulares básicos, como a proliferação / diferenciação celular, duração / intensidade do sinal e o crescimento / sobrevivência dos neurônios. Por último, a via da PLC, quando ativada, desencadeia a ativação da proteína quinase C (PKC) através da liberação de cálcio no citoplasma, sendo isto essencial para a fosforilação do Transient receptor potential cation channel (TRPV1), um canal vanilóide que está envolvido em múltiplos processos fisiológicos além da sinalização da dor. Estudos realizados pelo nosso laboratório concluíram que a inibição da interação entre a PLC e o receptor dimerizado TrkA, por meio da utilização de um peptídeo mimético do sítio de ligação da TrkA ao SH2 da PLC (TAT-pQYP), inibiu a interação e ativação da PLC, bem como a nocicepção mecânica em um modelo inflamatório, demonstrando a importância do estímulo da PLC para a transmissão de sinais de dor. Portanto, tal resultado salientou ainda mais a importância do estudo da interação entre a TrkA e as suas respectivas vias de sinalização. Visamos, assim, estudar a relação entre a TrkA e as proteínas da PLC e PI3K através dos peptídeos inibitórios TAT-pQYP e TAT-pPI3K, respectivamente, auxiliando no desenvolvimento de novas terapias mais eficazes e não opioides com os importantes resultados a serem obtidos.