Explorando o potencial da inibição farmacológica das enzimas esqualeno epoxidase, SQLE, e da 7-desidrocolesterol redutase, DHCR7, como sensibilizadores à quimioterapia na leucemia mieloide aguda

• Processo: 24/06733-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Eduardo Magalhães Rego
• Beneficiário: Bruna Aparecida dos Santos Ormrod
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Leucemia mieloide aguda Resposta ao tratamento
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biossíntese do colesterol | DHCR7 e SQLE | inibição farmacológica | leucemia mielóide aguda | Prognóstico à quimioterapia | resposta terapêutica | Biologia Molecular das leucemias

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica complexa e heterogênea, caracterizada por proliferação descontrolada de células mieloides na medula óssea. O tratamento padrão inclui quimioterapia de indução intensiva com antracíclicos e citarabina (Ara-C), mas as altas taxas de recidiva destacam a necessidade de novas estratégias terapêuticas. Estudos prévios relatam que o colesterol desempenha um papel crucial na progressão tumoral, e seu metabolismo desregulado pode contribuir para a resistência à quimioterapia, nesse contexto as estatinas, inibidores da HMG-CoA redutase, enzima limitante da biossíntese do colesterol, já foram avaliadas como sensibilizadores à quimioterapia. Em contrapartida, estudos demonstram complicações relacionadas ao uso contínuo das estatinas, principalmente em pacientes idosos. Nosso grupo demonstrou que a elevada expressão dos genes SQLE e DHCR7, estão associados ao prognóstico desfavorável em pacientes como LMA tratados com quimioterapia. Neste projeto, pretendemos avaliar os efeitos da inibição seletiva das enzimas SQLE e DHCR7 na sobrevivência e proliferação das células leucêmicas, bem como sua interação com agentes quimioterápicos convencionais, como a citarabina (Ara-C) e antracíclicos (daunorrubicina e idarrubicina). Os efeitos terapêuticos serão avaliados in vitro mediante ensaios de viabilidade e morte celular, que serão acompanhados com ensaios de quantificação do colesterol intracelular e expressão de genes evolvidos no processo do metabolismo do colesterol. Espera-se que a inibição dessas enzimas melhore a resposta a quimioterapia oferecendo uma potencial nova estratégia de tratamento para pacientes com LMA.