Influência da desidratação e papel dos neurônios magnocelulares do hipotálamo no desenvolvimento da doença de Alzheimer

• Processo: 24/04792-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Andre de Souza Mecawi
• Beneficiário: Marcos Yuji Shiroma Graziano
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Desidratação Neuroendocrinologia Vasopressinas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | Beta amilóide | Desidratação | neuroendocrinologia | neurônios magnocelulares | vasopressina | Neuroendocrinologia

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é uma das principais causas de demência e morte na população idosa. Clinicamente, ela se caracteriza por déficits cognitivos progressivos, principalmente no que tange a memória. Sua fisiopatologia se caracteriza pela deposição de placas amiloides no espaço extracelular do sistema nervoso central (SNC) e pela formação de emaranhados de proteínas Tau no citoplasma dos neurônios. Apesar dos avanços alcançados recentemente, ainda não se conhecem bem os fatores ambientais associados ao surgimento e evolução desta doença. Estudos post-mortem demonstraram que enquanto a maior parte do SNC de humanos acometidos pela DA apresentou densa deposição de placas amiloides, o núcleo supraóptico do hipotálamo (SON) mostrou-se resistente ao aumento dos marcadores fisiopatológicos da DA. Também se observou manutenção, ou até aumento do número, atividade e conectividade dos neurônios magnocelulares (MCNs). Os MCNs, localizados principalmente no SON, são responsáveis pela síntese e secreção do neuropeptídeo arginina-vasopressina (AVP) em resposta à desidratação. Nesta condição, os MCNs são intensamente ativados e secretam o AVP como hormônio via neuro-hipófise, estimulando a reabsorção renal de água. No entanto, os MCNs também enviam colaterais para diversas regiões do SNC, como córtex e hipocampo, regiões severamente acometidas pela deposição de placas amiloides na DA. Além de produzir o AVP, os MCNs também produzem diversos outros neuropeptídeos, como ocitocina, dinorfina e galanina. Dados recentes baseados na análise do transcriptoma de células únicas demonstraram que os MCNs de roedores e primatas, incluindo humanos, expressam altos níveis do gene App, que codifica a proteína que origina a beta-amiloide. Demonstramos, ainda, que o gene App tem sua expressão aumentada tanto pela desidratação quanto pelo envelhecimento fisiológico no SON de ratos. Neste sentido, ratos envelhecidos, quando submetidos à desidratação, ativam vias gênicas do SON associadas à neurodegeneração e à DA. Nossa hipótese é que a má hidratação ao longo da vida leva ao aumento da atividade dos MCNs, que produzem maior quantidade da proteína precursora amiloide (APP) e as depositam em regiões do córtex e do hipocampo acarretando a formação de placas amiloides, que desencadeiam e/ou agravam a DA. Nosso objetivo é investigar a influência da hiperatividade dos MCNs induzida pela restrição hídrica sobre a progressão da DA. Para isso, camundongos machos e fêmeas modelo para DA (APP/PS1) e selvagens (C57BL) serão submetidos a restrição hídrica do 4º ao 11º mês de vida. Ao longo deste período, os animais serão avaliados em testes cognitivos (labirinto em Y, reconhecimento de objeto e social) e metabólicos/atividade locomotora (calorímetro). Ao fim do protocolo os animais serão eutanasiados para avaliações morfológicas e moleculares dos MCNs, córtex e hipocampo e de bioquímica plasmática (AVP, copeptina e osmolaridade). Esperamos com este projeto de pesquisa contribuir para uma melhor compreensão da fisiopatologia da DA e seus mecanismos moleculares e celulares (papel dos MCNs); para o possível desenvolvimento de marcadores precoces para predisposição de seu desenvolvimento/agravamento (copeptina); e desenvolvimento de estratégias não farmacológicas para prevenção/retardamento de seus sintomas/tratamento (protocolos de hidratação assistida).