Abordagens genômicas amplas e análise de DNA tumoral circulante para detecção de biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento oncológico com inibidores de checkpoint imunológicos

• Processo: 24/13129-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Fixação de Jovens Doutores
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Acordo de Cooperação: CNPq
• Pesquisador responsável: Dirce Maria Carraro
• Beneficiário: Gabriel Bandeira Do Carmo
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/02226-0 - Abordagens genômicas amplas e análise de DNA tumoral circulante para detecção de biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento oncológico com inibidores de checkpoint imunológicos, AP.R
• Assunto(s): Neoplasias colorretais Neoplasias de cabeça e pescoço Imunoterapia Neoplasias pulmonares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: circulating tumor DNA | colorectal cancer | Comprehensive genomic profiling | head and neck cancer | Immunotherapy | lung cancer | Genômica do câncer

Resumo

Medicamentos imunoterápicos, como os inibidores de checkpoint imunológicos (ICIs), têm revolucionado o tratamento do câncer, aumentando significativamente a sobrevida dos pacientes. Esses medicamentos estimulam as células de defesa a combater o tumor e podem promover efeitos duradouros, possivelmente pela indução da memória imunológica nos pacientes (Rui et al., 2023). Contudo, muitos aspectos ainda são desconhecidos e representam desafios para o uso mais eficaz da imunoterapia no câncer. Uma parcela considerável dos pacientes não responde ao tratamento ou apresenta recidiva após resposta inicial, indicando a necessidade de novos alvos imuno-oncológicos e biomarcadores eficazes para predizer a resposta aos ICIs.O desenvolvimento dos ICIs baseia-se no avanço do conhecimento sobre os mecanismos de interação entre tumor e sistema imunológico, resultando em avanços substanciais na imuno-oncologia. ICIs como anti-CTLA4 e anti-PD1 têm alterado significativamente o curso natural de vários tipos de câncer, embora cerca de 60% dos pacientes tratados sejam resistentes, dependendo do tipo e estágio da doença (Sharma et al., 2020). A pesquisa de biomarcadores preditivos para imunoterapia tem como alvos principais os biomarcadores intrínsecos ao tumor (como PD-1/PD-L1 e carga mutacional tumoral (TMB)), do microambiente tumoral (como linfócitos infiltrantes de tumor (TILs)) e sistêmicos (como fatores circulantes e microbiota) (Liu et al., 2021; Waldman et al., 2020). No entanto, nenhum deles demonstrou sensibilidade e especificidade adequadas para predizer eficientemente a resposta à imunoterapia, essencial para personalizar e melhorar o tratamento com esses medicamentos.Motivados a suprir as necessidades não atendidas no tratamento oncológico com imunoterapia, foi criado o Centro para Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO), vinculado à proposta de bolsa de pós-doutorado (Processo: 2021/00408-6, liderada pelo Dr. Kenneth Golob, onde a Dra. Dirce Carraro atua como Pesquisadora Principal (PI)).O CRIO visa estudar mecanismos de supressão no microambiente tumoral para identificar alvos terapêuticos e caracterizar alterações moleculares e genômicas que possam ser biomarcadores preditivos de resposta à imunoterapia. Desenvolvemos uma plataforma de pesquisa científica com três planos: 1) identificação de potenciais alvos através de estudos em modelos animais e celulares; 2) uso de abordagens multi-ômicas para descobrir novos alvos imunomoduladores e biomarcadores preditivos de resposta em amostras tumorais prospectivas e retrospectivas; e 3) validação de alvos e biomarcadores em modelos celulares/animais ou séries de pacientes.Priorizamos cânceres como colorretal, pulmão de células não pequenas (NSCLC) e tumores de cavidade oral, devido à sua relevância global e impacto na saúde (Ferlay et al., 2024; Mendonça et al., 2023). Apesar da aprovação da imunoterapia para esses cânceres, ainda há falta de opções terapêuticas eficazes para muitos pacientes.A proposta de Bolsa de Pós-Doutorado Junior (PDJ) se insere no plano 2 e foca em abordagens genômicas para descobrir biomarcadores preditivos de resposta. Nossa hipótese é que a caracterização genômica do tecido tumoral, combinada com o monitoramento de DNA tumoral circulante (ctDNA), permitirá a descoberta de biomarcadores preditivos de resposta ao tratamento oncológico, incluindo ICIs. Complementarmente, as abordagens multidisciplinares do CRIO proporcionarão pistas sobre os mecanismos de resistência aos ICIs, abrindo novas perspectivas nessa área promissora.