O papel de variantes espontâneas na arquitetura genética de esquizofrenia de início precoce: um estudo de sequenciamento de trios de pais-filhos

• Processo: 24/15006-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Fixação de Jovens Doutores
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
• Acordo de Cooperação: CNPq
• Pesquisador responsável: Guilherme Vanoni Polanczyk
• Beneficiário: Luis Carlos Farhat
• Instituição Sede: Instituto de Psiquiatria Doutor Antonio Carlos Pacheco e Silva (IPq). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/02150-4 - O papel de variantes espontâneas na arquitetura genética de Esquizofrenia de início precoce: um estudo de sequenciamento de trios de pais-filhos, AP.R
• Assunto(s): DNA Esquizofrenia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Análise de Sequenciamento | Dna | esquizofrenia | Psiquiatria da Infância e Adolescência | Variação do Número de Cópia DNA | Psiquiatria da Infância e Adolescência

Resumo

Justificativa: Nossa compreensão limitada sobre processos neurobiológicos subjacentes à esquizofrenia contribui para a estagnação no desenvolvimento de novos tratamentos. A identificação de genes associados à esquizofrenia através da análise de variantes raras é considerada uma abordagem promissora para identificação de novos elementos patofisiológicos e alvos terapêuticos. A meta-análise SCHEMA identificou 32 genes de risco ao analisar dados de exoma completo de milhares de indivíduos, e trios pais-filhos, com esquizofrenia. No entanto, em autismo, o dobro do número de genes de risco já foi identificado com o dobro de trios pais-filhos. Assim, precisamos sequenciar mais trios pais-filhos de esquizofrenia. É provável que maiores ganhos serão conquistados se estudarmos fenótipos extremos como a esquizofrenia de início precoce (< 18 anos) (EOS). Objetivo: Caracterizar o papel da variação de estrutura e de sequência espontânea (de novo) na EOS através do sequenciamento de trios pais-filhos. Métodos: Nós iremos recrutar 40 trios pais-filhos nos quais o filho apresenta um diagnóstico de esquizofrenia e um início definitivo na infância ou adolescência (idade < 18 anos). Iremos coletar amostras de saliva do trio e extrair e armazenar o DNA no Instituto de Biociências da USP (IBUSP). Iremos realizar sequenciamento de genome ou exoma completo. Iremos identificar variantes de sequência e de estrutura raras. Para as análises, iremos nos concentrar nas variantes de novo e iremos comparar as taxas de mutação na EOS com as taxas de mutação no autismo e em controles com desenvolvimento típico, ambos provenientes da Simons Simplex Collection. Hipótese: Nossa hipótese é que as taxas de variação de sequência danosa a proteína de novo e de variantes do número de cópia de novo na EOS serão semelhantes às taxas dessas variações no autismo e maiores em relação às taxas nos controles com desenvolvimento típico. Implicação: Usaremos esse estudo como piloto para apoiar novas aplicações par financiamento em 2024 para conduzir um estudo com 220 trios adicionais. O estudo de 250 trios pais-filhos terá substancial potencial para avançar nosso conhecimento sobre genética da EOS e esquizofrenia. (AU)