Abordagens multiômicas para a descoberta de novos alvos imunomoduladores em coortes prospectivas e retrospectivas de pacientes com cânceres ginecológicos

• Processo: 24/13060-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Acordo de Cooperação: GlaxoSmithKline
• Pesquisador responsável: Kenneth John Gollob
• Beneficiário: Reysla Maria da Silveira Mariano
• Instituição Sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
• Empresa: Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE)
• Vinculado ao auxílio: 21/00408-6 - Centro para Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO), AP.PCPE
• Assunto(s): Imuno-oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cancer Immunology | Immunology-oncology | Immunoregulation | Imuno-oncologia

Resumo

Ainda há uma parte significativa de pacientes com câncer ginecológico que não respondem bem às imunoterapias. Os resultados de um ensaio clínico de fase II demonstraram a eficácia dos inibidores de PD-1/PD-L1 no câncer cervical avançado, o que levou à aprovação do Food and Drug Administration (FDA). No entanto, a sobrevida relativa em 5 anos para essas pacientes ainda é inferior a 20%. No câncer de ovário, a justificativa por trás do uso dos tratamentos imuno-oncológicos é que muitos destes tumores apresentam linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), e foi demonstrado que o grau de infiltração de TIL está correlacionado com a sobrevida. Infelizmente, os primeiros ensaios clínicos demonstram que a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico continua limitada, com taxa de resposta de 10-15%. Portanto, identificar alvos imunomoduladores que possam ser utilizados para desenvolver novas terapias baseadas em imuno-oncologia para pacientes com câncer cervical e de ovário é de grande interesse clínico. A eficácia da resposta imune tumoral é regulada pelo balanço entre os processos inflamatórios, exaustão celular e regulação negativa de vias moduladoras. Estas influenciam diretamente no crescimento do tumor, metástase e na recidiva da doença. Este projeto tem como objetivo identificar novas moléculas, vias, células ou redes que são relevantes para a modulação das respostas imunes antitumorais. Investigaremos o microambiente tumoral (TME) imunológico em coortes prospectivas e retrospectivas de pacientes com câncer cervical (n = 40 - 60) e de ovário (n = 20 - 50), comparando aquelas que respondem bem ao tratamento e aquelas que não. Nosso grupo demonstrou recentemente que TME imunológicos ricos em células T CD3+ e células B são preditivos de melhor sobrevida em pacientes com câncer de cavidade oral, e que as células T CD3+ serviram como um marcador prognóstico independente. Estudos de câncer de pulmão também realizados pelo nosso grupo mostraram que subpopulações de células do sangue periférico são capazes de prever a resposta à terapia em pacientes tratados com quimioterapia e anti-PD1. Sendo assim, a comparação entre as populações celulares encontradas no sangue vs. aquelas presentes no TME podem auxiliar na identificação de alvos potencialmente importantes que estejam associados a eficácia da resposta antitumoral vs. alvos associados ao estabelecimento de um TME inibitório e a modulação negativa da resposta antitumoral. A análise prospectiva do sangue periférico e do tumor (biópsia/fragmentos) usando citometria de fluxo, scRNAseq e bead array, e coletados em diferentes momentos do tratamento, irá avaliar o perfil imune celular e solúvel no sangue, assim como o perfil imune do TME. Enquanto a análise retrospectiva irá identificar novos alvos imunoterápicos relacionados a eficácia do tratamento através do uso da imunofluorescência multiplex e do sequenciamento de transcriptoma/exoma. Além disso, realizaremos estudos longitudinais e correlacionaremos a resposta imune periférica com o TME local e os resultados clínicos (sobrevida, recorrência da doença, etc.), o que permitirá a identificação de biomarcadores que podem prever quais pacientes mais se beneficiarão de novos tratamentos. Alvos multiômicos identificados neste projeto serão validados posteriormente em estudos pré-clínicos. (AU)