Organoides como modelo para estudo das doenças renais mediadas pelo complemento

• Processo: 24/09605-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 29 de novembro de 2024
• Data de Término da vigência: 28 de novembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Karina Thieme
• Beneficiário: Mariana Charleaux de Ponte
• Supervisor: Tobias Huber
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 21/12782-0 - TNF-alfa e a disfunção de podócitos na doença renal diabética, BP.PD
• Assunto(s): Fisiologia renal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: C3 glomerulopathy | Kidney organoids | Personalized Medicine | The complement system | Fisiologia Renal

Resumo

O sistema complemento é uma parte conservada da imunidade inata, essencial para proteger o corpo contra patógenos, manter a homeostase do tecido e orquestrar respostas imunes adaptativas. Os rins são alvos de lesões induzidas pelo complemento e também são uma fonte importante de produção local de fatores do complemento. Foi demonstrado que não apenas a produção sistêmica, mas também a produção local e intracelular do complemento no rim e em outros órgãos tem funções cruciais na imunidade e no metabolismo celular básico. Avanços recentes no desenvolvimento de medicamentos em breve permitirão o direcionamento clínico de fatores individuais do sistema de complemento. Para direcionar a biodisponibilidade do fármaco à atividade do complemento em compartimentos intracelulares, locais ou sistêmicos e selecionar alvos a montante ou a jusante dentro do sistema do complemento, são necessárias mais pesquisas. Para superar obstáculos de estudos baseados em roedores, como a falta de modelos fiéis de doença renal e diferenças do sistema imunológico entre camundongos e homens, organoides renais derivados de células de pacientes oferecem uma abordagem de medicina personalizada para decifrar o papel do sistema complemento e direcionar tratamentos na doença. Assim, o objetivo do presente estudo é estabelecer um modelo baseado em organoides renais humanos para investigar a fisiopatologia de doenças renais mediadas pelo complemento. Para isso, células urinárias primárias da urina de doadores saudáveis serão coletadas e reprogramadas em células-tronco pluripotentes humanas (hPSCs). Essas células serão submetidas à tecnologia CRISPR/Cas9 para criar hPSCs knock-out do fator de complemento, que, por sua vez, serão usadas para diferenciação em organoides renais. Após a diferenciação, os padrões de expressão específicos de células de fatores de complemento em contextos fisiológicos e inflamatórios, impulsionados por IL-1B e TNF, serão avaliados. Especificamente, os estados de knock-out do complemento CFH e C3 serão avaliados quanto ao seu impacto na composição celular, inflamação e fibrose. Os organoides renais permitem uma abordagem de medicina personalizada para decifrar doenças e têm o potencial de avançar o campo da nefrologia ao descobrir novas vias terapêuticas para doenças renais mediadas pelo complemento.