Modificação de células T com CAR para controlar a expansão de células B neoplásicas e a forma invasiva de Candida spp.

• Processo: 24/00060-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Thiago Aparecido da Silva
• Beneficiário: Júlia Garcia Guimarães
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Candida Linfócitos T Terapia baseada em transplante de células e tecidos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Candida spp | Células T | Neoplasia de células B | Receptor antigênico quimérico (CAR) | terapia celular | Terapia celular

Resumo

A candidíase invasiva (IC) têm se tornado uma crescente preocupação para a saúde pública global, com as principais espécies causadoras de IC sendo classificadas pela OMS como patógenos fúngicos de prioridade crítica e alta. A IC ocorre com frequência em pacientes imunocomprometidos, e os casos de neoplasias hematológicas são fatores de risco para a incidência de IC, com a resistência aos antifúngicos representando um desafio significativo no manejo clínico desses pacientes. A alta incidência de IC associada com neoplasias de células B advém do estado imunocomprometido do paciente, aos tratamentos de leucemia/linfoma, e ao protocolo de tratamento antifúngico profilático que favorece a seleção de espécies fúngicas resistentes. Em adição a isso, os fatores de virulência de Candida spp. medeiam o escape/subversão do sistema imunitário do hospedeiro ao comprometer a atuação efetiva dos diferentes perfis de células T CD4+ e células T CD8+. A terapia celular com modificação de células T com receptor antigênico quimérico (CAR) para o tratamento de neoplasias de células B, através do CD19-CAR, também apresenta como desafio conter os casos de infecções fúngicas invasivas. Nosso grupo de pesquisa e colaboradores demonstraram a capacidade de utilizar a tecnologia com CAR no controle de infecções fúngicas invasivas e, recentemente, a proponente da proposta caracterizou um CAR capaz de redirecionar células T para diferentes espécies de Candida spp., denominado M-CAR. Nesse sentido, o presente projeto propõe associar a aplicação da terapia celular com CAR no controle de neoplasias de células B e candidíase invasiva. Com isso, a atual proposta objetiva modificar o domínio de transdução de sinal de M-CAR para acentuar o efeito citotóxico de células T contra Candida spp. e, além disso, promover um aumento da afinidade do domínio de reconhecimento do antígeno presente no M-CAR através da alteração pontual da sequência polipeptídica do scFv utilizado no M-CAR. Um novo CAR com alvo para ²-glucano será gerado para ampliar as moléculas alvos presentes na parede celular fúngica visando a terapia celular com CAR. A partir das variantes de M-CAR e construção de CAR específico para ²-glucano, as células T humanas serão modificadas com esses construtos de forma associada com CD19-CAR para atuarem de forma direta no controle da candidíase invasiva e na redução da expansão de células B neoplásicas. A avaliação do efeito terapêutico de células T expressando CD19-CAR e CAR fungo-específico será realizada em ensaios in vitro e em modelo murino NSG.