Desenvolvimento de inibidores da metionil-tRNA sintetase de bactérias Gram-negativas resistentes a fármacos

• Processo: 24/11146-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Silvana Aparecida Rocco
• Beneficiário: Julia Silva Souza
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Resistência microbiana a medicamentos Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Gram-negativas | metionil-tRNA sintetase | pirido[3 | quinazolin-4(3H)-onas | resistencia antimicrobiana | 2-d]pirimidin-4-onas | Química medicinal

Resumo

Infecções causadas por patógenos que apresentam resistência múltipla a antimicrobianos (RMA) têm aumentado significativamente nas últimas décadas, sendo considerada uma séria ameaça à saúde humana. A RMA vem sendo observada especialmente em doenças causadas por bactérias Gram-negativas como a Klebsiella pneumoniae causadora da pneumonia, cuja presença de uma capa protetora dificulta a permeabilidade de antimicrobianos na célula. Uma alternativa para combater a RMA é o desenvolvimento de fármacos que atuem na inibição das aminoacil-tRNA sintetases (aaRS), enzimas responsáveis pela produção de proteínas e que podem ser divididas em Classe 1 e Classe 2. O presente projeto visa desenvolver inibidores para a metionil- tRNA sintetase do Tipo 2 (MetRS2), enzima encontrada majoritariamente em bactérias Gram-negativas com ação nas etapas de iniciação e elongação da síntese proteica. Assim, temos como objetivo: estabelecer rotas de síntese de derivados de quinazolin-4(3H)-onas e de pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas e caracterizar todos os compostos utilizando tanto técnicas básicas quanto avançadas de laboratório; executar ensaios fenotípicos in vitro com bactérias Gram-negativas e células de mamíferos para avaliar atividade antimicrobiana e citotoxicidade. Os dados obtidos nesse projeto permitirão um melhor entendimento da dinâmica de resistência a antibióticos apresentada por bactérias Gram-negativas, contribuindo para avanços na identificação de moléculas que apresentem atividade inibidora acerca da enzima metionil- tRNA sintetase do Tipo 2 (MetRS2). As sondas químicas direcionadas para aminoacil-tRNA sintetases ficarão disponíveis na forma de quimioteca para o desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos.