Aplicação da Farmacocinética Baseada em Fisiologia (PBPK) na previsão de interações medicamentosas entre DMT e harmina na ayahuasca e fármacos sintéticos: avaliação de um risco negligenciado

• Processo: 23/15903-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Tania Marcourakis
• Beneficiário: Gabriella de Souza Gomes Ribeiro
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/09664-0 - Farmacocinética baseada em fisiologia (PBPK) da ayahuasca e efeitos da N,N-dimetiltriptamina e harmina frente à neurotoxicidade provocada pela cocaína, AP.R
• Assunto(s): Ayahuasca Farmacocinética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ayahuasca | Interações fármaco-fármaco (DDI) | Pbpk | Farmacocinética

Resumo

A ayahuasca é uma bebida psicodélica tradicionalmente usada em rituais e terapias por grupos indígenas na Amazônia composta pela N, N-dimetiltriptamina (DMT) e pelas ¿-carbolinas, como a harmina (HRM). As ¿-carbolinas são inibidores reversíveis da monoaminoxidase A (MAO-A), permitindo que a DMT seja absorvida e distribuída para o sistema nervoso central. A fluoxetina (FL), prescrita para o tratamento de depressão, é biotransformada em seu metabólito ativo norfluoxetina (NFL) predominantemente pelas enzimas CYP2D6 e 2C9. Além disso, a paroxetina (PR) também é atualmente um dos ISRS mais prescritos na prática clínica tendo, assim como a FL, a CYP2D6 como enzima importante para seu metabolismo. Teoricamente, o uso concomitante de FL e PR com ayahuasca, pode gerar síndrome serotoninérgica, uma vez que FL e PR são fortes inibidores de CYP2D6, enzima também presente na metabolização de HRM e DMT. Este trabalho tem como objetivo desenvolver um modelo PBPK para analisar a farmacocinética (PK) dos alcaloides da ayahuasca bem como a disposição cinética de FL e PR para posteriormente prever a interacão entre HRM e DMT, bem como interações HRM, DMT e ISRS. A construção dos modelos será feita utilizando o Software PK-Sim® V11, com base em parâmetros in vitro e dados clínicos observados em voluntários após administração oral e IV de ayahuasca , FL e PR. A validação dos modelos PBPK será feita com dados PK observados de estudos clínicos de ayahuasca FL, e PR, inspecionando visualmente gráficos de concentração plasmática versus tempo e comparando os parâmetros PK observados e preditos. O erro médio (MFE) é considerado satisfatório quando os parâmetros preditos encontram-se dentro de duas vezes o valor observado correspondente. Cenários de interação FL-HRM, FL-DMT e PR-HRM e PR-DMT serão simulados para analisar a extenção da interação medicamentosa entre HRM e DMT após administração simultânea com FL e PR. Uma vez que DMT e HRM possuem a CYP2D6 como enzima metabolizadora, e FL e PR possuem alto índice de inibição da enzima, nossa intenção é poder determinar o risco de síndrome serotoninérgica. Essa abordagem permitirá não apenas uma compreensão mais aprofundada dos processos farmacocinéticos desses compostos no organismo humano, mas também abrirá caminho para a previsão de cenários até então não explorados, como o efeito de polimorfismo genéticos das enzimas CYP envolvidas no metabolismo dessas substâncias, na concentração plasmática e cerebral da DMT e HRM. Essa prática inovadora contribuirá para a nossa compreensão científica dos efeitos da ayahuasca, bem como a identificação das implicações importantes na área da saúde.