O Papel da Via de NRF2 na Ferroptose em Carcinoma de Pulmão de Células Não Pequenas

• Processo: 24/17832-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Clarissa Ribeiro Reily Rocha
• Beneficiário: Karoline Almeida Lima
• Supervisor: Jose Pedro Friedmann Angeli
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), Alemanha
• Vinculado à bolsa: 23/04387-9 - Papel do NRF2 no Processo de Morte Celular por Ferroptose em Carcinoma de Pulmão de Células Não Pequenas, BP.DR
• Assunto(s): Neoplasias pulmonares Fator 2 relacionado a NF-E2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Fsp1 | lung cancer | Nrf2 | Pdl1 | Biologia molecular e Imunobiologia de tumores

Resumo

O câncer de pulmão é um dos tipos de tumor mais prevalentes e agressivos, caracterizado pela alta heterogenicidade molecular. Mutações na via KEAP1/NRF2 ocorrem em aproximadamente 20-30% dos carcinomas de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Essas mutações estão associadas a mau prognóstico e resistência à quimioterapia e imunoterapia devido à sua capacidade de induzir a expressão de genes antioxidantes e, consequentemente, proteger as células tumorais da morte. A ferroptose, uma forma recentemente descoberta de morte celular programada, dependente de ferro e caracterizada pelo acúmulo de peróxidos lipídicos, surgiu como uma potencial alternativa terapêutica no câncer. Além disso, pesquisas recentes sugerem que a ferroptose pode contribuir para a eficácia antitumoral da imunoterapia anti-PDL1. No entanto, o papel do NRF2 na regulação da ferroptose após a imunoterapia ainda não está totalmente elucidado. Assim, dada a alta frequência de mutações da via NRF2 no câncer de pulmão e seu papel potencial na regulação da ferroptose, este projeto BEPE visa investigar o papel do NRF2 e seus genes alvo, FSP1 e SLC7A11, na modulação da ferroptose em linhagens celulares de NSCLC tratadas com interferon gama (IFN-¿). Para este propósito, usaremos CRISPR para nocautear FSP1 ou SLC7A11 em linhagens celulares de NSCLC, e tratar com indutor de ferroptose em combinação com IFN-¿. Finalmente, também investigaremos os mecanismos moleculares que ligam PDL1 à ferroptose e à atividade de NRF2. Acreditamos que este projeto será importante para futuros ensaios clínicos buscando alternativas terapêuticas para este subtipo molecular de câncer de pulmão, que permanece resistente e carece de terapias direcionadas validadas, tornando-se uma doença extremamente desafiadora.